复旦大学Nature子刊绘制大鼠转录组图谱

生物通报道 来自复旦大学、美国食品药品监督管理局（FDA）国家毒理学研究中心、洛马林达大学等机构的研究人员，成功绘制出了涵盖11种器官和4个发育阶段的大鼠RNA测序转录组图谱，这一重要的研究成果发表在2月10日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

复旦大学的石乐明(Leming Shi)教授和洛马林达大学的Charles Wang博士是这篇论文的共同通讯作者。石乐明教授于2011年加入复旦大学药学院，创建药物基因组学研究中心。一直从事化学信息学、生物信息学、药物基因组学和个体化用药等方面的研究工作，发表学术论文150多篇，获4项创新药物化合物美国专利授权。

制药公司、药证机构及学术团体均广泛地利用大鼠来开展药物和化学毒性测试，评估潜在药物效应机制，以及模拟人类疾病。尽管一些科学团体正在努力尝试编写小鼠和人类正常发育过程中的表达基因目录，然而目前有关大鼠的研究工作却还未取得很大的进展。此外，大鼠基因组仍不完整，包含许多缺口以及一些基因缺失，大鼠转录组还未得到很好地注释。

新一代测序技术彻底改变了基因组研究，无需先验假设其能够以前所未有的通量探查所有生物体的基因组和转录组。RNA测序（RNA-seq）是一种利用高通量序列测定来测序和定量RNA进行转录组分析的方法。利用RNA测序编写出从出生到老年整个大鼠生命期以及两性之间的转录组差异变化表，能够提供关于疾病易感性、药物疗效与安全性、以及毒性机制的一些新认识，最终促使将一些临床前研究发现转化应用于人类。

当前已有一些关于果蝇、小鼠和人类的转录组图谱研究报道，这些研究表明在不同的器官中呈现巨大的年龄依赖性基因表达差异。由于肝脏在药物代谢和外源性物质代谢中发挥着重要的作用，已有研究人员对大鼠肝脏进行了详细检测。Kwekel等在Fisher 344大鼠中发现，按年龄或性别进行评估在整个生命周期大约3,800种基因呈差异性表达。在不同的生命阶段这样巨大的差异有可能促成了年龄和/或性别特异性的疾病易感性，以及对某些药物或环境污染物的不良反应。阐明这些差异或许可帮助开发出基于机制的药物安全评估和预测，改进环境风险评估。

在这篇文章中，研究人员对来自幼年、青春期、成年及老年的雌雄Fischer 344大鼠、涵盖11种器官的320个样本进行了RNA测序，由此构建出了一张综合大鼠转录组图谱。他们验证了过去在AceView中注释的许多基因和转录物，绘制出40,064个基因和65,167种转录物表达谱，其中包括31,909种选择性剪接转录变异体和2,367中非编码基因/非编码RNAs(ncRNAs)。他们发现一些器官富集、差异性表达的基因反映出已知的器官特异性生物活性。大量的转录物显示器官特异性、年龄依赖性或性别特异性的差异表达模式。

新研究构建出了一个与其他广泛应用的数据库交联、可通过网络开放获取的大鼠转录组图谱，从而为利用大鼠模型开展生物医学研究提供了一个重要的资源。