北京基因组所合作研究揭示密码子表的内在规律

对于绝大多数物种来说，外界所能提供的能源是有限的，如何有效利用有限的资源，往往对物种的生存起决定作用。中国科学院北京基因组研究所基因组科学与信息重点实验室胡松年组客座研究员陈卫华以及德国杜塞尔多夫大学、欧洲分子生物实验室的合作者们从全新的角度出发，对“能量节省”压力下基因组的演化情况进行了系统研究。研究成果于4月21日在Nature communications 杂志上在线发表。

研究人员首先为细胞内最重要的两类大分子——核酸和氨基酸加上了“价格标签”，即它们合成时所需要的ATP数量。各个分子的价格是不一样的，比如核酸A大约是T的1.5倍，而G则是C的1.3倍；氨基酸则普遍比核酸要贵些。从“价格”的角度看，任何DNA突变（比如从A变为T），不论是否有功能上的影响，都会带来价格上的变动。

由于基因组上的蛋白编码区会被转录成千上万次，当编码区发生突变时，核酸价格上的变动会因转录而放大。因此研究人员推测，转录会促使编码区倾向于使用便宜的碱基。通过分析公共数据库里的1500个细菌基因组，这一推测得到了验证。

转录生成的mRNA还会通过翻译指导蛋白质的生成；也就是说，mRNA上的信息会被进一步扩增。当编码区的突变改变编码的氨基酸时，比如nonsynonymous 位点（ns 位点），不同氨基酸价格上的差异也会被放大。假设“能量节省”在氨基酸水平也是成立的，那么翻译会促使编码区（至少是编码区的ns位点）编码较便宜的氨基酸。

也就是说，在不考虑功能问题的前提下，编码区ns位点的突变方向，不仅取决于突变前后核酸的价格变化，还取决于氨基酸的价格变化。那么核酸与氨基酸之间的对应关系是由什么决定的呢？密码子表！

通过模拟，研究人员发现一个有趣的现象，即高价的核酸编码出来的氨基酸比较便宜；而低价的核酸编码出来的氨基酸比较贵。他们把这种现象称为能量权衡（energy tradeoff）。

也就是说，在ns位点上，由于得到的mRNA便宜，转录倾向于使用便宜的核酸，而因为得到的氨基酸便宜，翻译倾向于使用贵的核酸。由于氨基酸的平均价格更高，ns位点总体上倾向于使用贵的核酸。

由于转录和翻译是选择的两大助力，这种趋势随编码基因的表达丰度而更为显著。

除研究本身所揭示的现象之外，该结果还在进化生物学领域有广泛的影响：从能量利用的角度看，所有突变都会受到选择；G+C的价格高于A+T；同时高GC%的密码子编码出来的氨基酸更便宜。也就是说，基因组的GC含量( GC-content )决定了细胞能量在RNA和蛋白质之间的分配。低GC%的物种中，蛋白质较贵，会占用更多的细胞资源。这就意味着低GC%的基因组没办法负担很多的编码基因；这也解释了为什么低GC%的物种基因组往往较小，而高GC%物种的基因组可以较大。

当两个codon编码同一氨基酸时（synonymous codon），能量节省原则会优先使用价格便宜的codon。因此，能量节省是造成密码子使用偏好（codon usage bias）的动力之一，但能量节省并不是细胞内的唯一原则。细胞中tRNA的拷贝数往往与codon的使用频率相匹配，这种现象被称为二者的共进化。该研究第一次为这种关联指出了方向性。