凋亡细胞会说话：“发现我，吃掉我！”

近日，第三军医大学全军免疫学研究所张志仁课题组与吴玉章课题组在《免疫》杂志发表了题为《巨噬细胞促红细胞生成素信号通路促进凋亡细胞吞噬清除及免疫耐受》的论文，首次揭示了促红细胞生成素促进凋亡细胞吞噬清除和免疫耐受的新机制。

机体每天有大量细胞凋亡，如果不及时清除，这些凋亡细胞的“尸体”会发生“二次坏死”——细胞膜破裂，释放出的有害内容物会刺激巨噬细胞等诱导炎症反应，导致组织损伤。而如果吞噬细胞及时吞噬、清除凋亡细胞，可诱导炎症抑制而维持机体免疫耐受。吞噬细胞能否及时有效清除凋亡细胞，与一些系统性自身免疫病、非消退性炎症以及男性精子生成障碍等发育异常均密切相关。因此，凋亡细胞吞噬清除机制是国际上重点研究领域。

经过数年的炎症调控机制研究，张志仁重点在两个问题上下功夫：一，虽然已知凋亡细胞会释放“find me”（找到我）分子趋化吞噬细胞启动吞噬，那么“find me”分子是否同时能增强吞噬细胞吞噬凋亡细胞的能力呢？二，如果上述结论成立的话，其中可能的机制是什么？这两个问题等同于，作为吞噬细胞“最喜爱的食物”，凋亡细胞会不会给自己“加点料”，在引诱吞噬细胞赶来“进食”的同时增强它们的“胃口”呢？这种“调味料”又如何让吞噬细胞胃口大开？

围绕这两个问题，张志仁课题组首先通过体外细胞实验和小鼠体内实验发现，凋亡细胞分泌的“find me”分子S1P可以诱导巨噬细胞产生促红细胞生成素及其受体，这就相当于凋亡细胞可释放打开巨噬细胞胃口之门上的“锁”（受体）所需的“钥匙”（促红细胞生成素）。在此基础上，研究组进一步采用在巨噬细胞上敲除促红细胞生成素受体的小鼠做实验，发现实验组小鼠因为“锁”被敲掉，“钥匙”无“锁”可开，巨噬细胞就没有了“胃口”，它们会在无外因的条件下自发产生年龄依赖的系统性红斑狼疮样病变，而使用促红细胞生成素治疗则可显著改善系统性红斑狼疮小鼠的病变。这一结果显示，巨噬细胞促红细胞生成素受体通路通过诱导PPARγ，在促进凋亡细胞吞噬清除中起着重要作用。

该研究在国际上首次揭示了“find me”信号分子可同时促进吞噬细胞吞噬清除凋亡细胞能力，发现了巨噬细胞促红细胞生成素受体通路在机体凋亡细胞清除和免疫耐受维持中的重要作用，不仅为调控凋亡细胞吞噬清除提供了新靶点，更为临床上多种与凋亡细胞吞噬清除障碍相关的慢性、难治性疾病的治疗提供了新的思路和希望。

《免疫》杂志在同期发表了著名免疫学家Jennifer Martinez对该论文的长篇评论《好胃口：S1P分子通过促红细胞生成素通路增加巨噬细胞对凋亡细胞的胃口》；同时3月期《自然免疫学综述》杂志也在“研究亮点”栏目以《发现我，吃掉我》为题，介绍了该研究成果。