2.1 lncRNA的研究背景

表观遗传学是研究基因表达发生了可遗传的改变，而DNA序列不发生改变的一门生物学分支，对细胞的生长分化及肿瘤的发生发展至关重要。表观遗传学的主要机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰及新近发现的非编码rna。非编码RNA是指不能翻译为蛋白的功能性RNA分子，其中常见的具调控作用的非编码RNA包括小干涉RNA、miRNA、piRNA以及长链非编码RNA。研究者的大量研究表明非编码RNA在表观遗传学的调控中扮演了越来越重要的角色。

在近十余年的生命科学研究中非编码调控RNA可谓是研究最火的领域之一，从2006年诺奖的siRNA，到这几年异常火爆的micrornA，到即将登场并定能风靡的lncRNA，可谓如火如荼。RNA不仅仅只承担遗传信息中间载体的辅助性角色，而是更多地承担了各种调控功能。

lncRNA在发育和基因表达中发挥的复杂精确的调控功能极大地解释了基因组复杂性之难题，同时也为人们从基因表达调控网络的维度来认识生命体的复杂性开启新的天地。研究者大部分研究集中于短 RNA如 microRNA，pirna 等一些 ncRNA 生物生成机制和调控通路，甚至在一些人类复杂疾病中的功能，但是这都只是冰山一角。人们对lncRNA(Long noncoding RNAs，lncRNAs)的认识还处在初级阶段，lncRNA起初被认为是基因组转录的“噪音”，是RNA聚合酶II转录的副产物，不具有生物学功能。然而，有文献研究表明，lncRNA参与了X染色体沉默、基因组印记以及染色质修饰、转录激活、转录干扰、核内运输等多种重要的调控过程。lncRNA的这些调控作用也开始引起人们广泛的关注。

哺乳动物基因组序列中，4%~9%的序列产生的转录本是lncRNA(相应的蛋白编码RNA的比例是1%)。虽然关于lncRNA的研究进展迅猛，但是绝大部分的lncRNA的功能仍然是不清楚的，随着研究的推进，各类lncRNA 的大量发现，lncRNA 的研究将是RNA 基因组研究非常吸引人的一个方向，使人们逐渐认识到基因组存在人类知之甚少的“暗物质”。

近年来lncRNA得到了研究界的广泛关注，人们已经在测序技术的帮助下鉴定了大量lncRNA，但lncRNA的生物学功能依然迷雾重重。

西班牙IMIM(Hospital del Mar Medical Research Institute)和加泰罗尼亚理工大学(UPC)的研究团队最近在eLife杂志上发表研究指出，长非编码RNA在新蛋白演化中起到了重要的作用，它们在细胞中有着不为人知的重要功能。长非编码RNA是指长度超过三百个核苷酸的RNA分子，其上没有编码蛋白的阅读框。在细胞内lncRNA的丰度约占到70%至98%，有些lncRNA甚至长达几千bp。虽然lncRNA没有编码任何蛋白质，但它们的表达在不同组织和发育阶段依然具有特异性，这说明lncRNA具有重要的生物学意义。绝大多数lncRNA位于细胞核，它们对应的DNA区域有的与蛋白编码基因重叠，有的位于基因之间或者内含子中。由于lncRNA似乎没有承担什么生物学功能，它们曾被认为是一种“进化噪声”。现在西班牙的研究人员通过新测序技术向人们展示，许多这样的转录本也有机会翻译成为蛋白。这一发现旋即引起了激烈的争论。

Mar Albà等人在六个物种中(人类、小鼠、鱼、果蝇、酵母和一种植物)验证了这一结果，许多lncRNA与核糖体关联，似乎随时准备翻译成为蛋白。这说明，lncRNA可以成为新蛋白合成的资源。这项研究显示，大多数lncRNA是种系特异性的，很少有lncRNA存在于两个以上的物种中。由此可见，这些lncRNA很可能是最近才演化出来的。事实上，lncRNA分子表现出许多与“年轻”基因相似的特性。新功能性蛋白的出现，是一个反复尝试的过程。因此细胞需要生成大量的转录本，这些转录本不一定都能通过时间的检验。lncRNA与这样的转录本很相符。对近亲物种进行研究，将有助于我们进一步理解新基因的形成机制，鉴定那些可能有功能的转录本。lncRNA表达模式改变与特定疾病的关联，也是一个很有吸引力的研究方向。

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作者：广州赛诚生物