PNAS:中国农大田见晖研究组揭示体外受精胚胎性别比例失衡的分
2016年3月7日，国际著名学术期刊《美国国家科学院院刊》杂志在线发表了中国农业大学动物科技学院田见晖教授团队的研究成果。研究首次揭示了小鼠体外受精(IVF)出生性别比例失衡的内在机制，并且通过针对性地调整IVF培养体系，解决了IVF 性别失衡问题。北京大学实验动物中心朱德生教授和刘敬浩老师以及美国加州大学陈东宝教授、麻省医学院Ingolf 教授参与了这一工作。动物科技学院博士生谭琨、副教授安磊、博士苗凯为本文共同第一作者。田见晖教授为本文的通讯作者。
体外受精技术被广泛应用于优良种畜扩繁及人类的不育治疗。在家畜上，牛体外胚胎生产已成为最具潜力的快速扩繁技术，该技术比牛的正常繁殖速度提高了数十至上百倍，近年在北美亦初步实现大规模应用。在人类，目前全球每6对夫妇中就有1对存在不育问题。全球已有超过540万试管婴儿通过IVF技术出生，并以每年35万例的速度递增。尽管如此，越来越多的证据表明，家畜乃至人类的IVF 技术面临着多种短期或长期的健康风险，例如流产、性别比例失衡、出生前后发育缺陷、出生后多种疾病风险增加等问题。其中，性别比例失衡是引起科学界及公众广泛关注的热点之一——1991年以来，这一问题在牛、猪等家畜动物中得到反复报道;近年来，数十万例的人流行病学调查显示人试管婴儿也存在性别失衡的问题。截至目前，其内在机制始终不清楚。
X染色体失活是雌性胚胎在早期发育中经历的表观修饰事件。雌性胚胎因为平衡与雄性胚胎X染色体基因表达剂量而发生，通过这一表观修饰，会导致雌性胚胎的一条X染色体表达沉默。田见晖教授团队研究证实，IVF 导致的雌性胚胎X染色体失活(XCI )，从而引发雌性倾向的胚胎发育异常及出生性别失衡。该团队进一步还发现，Rnf12 和Xist 两个核心因子的表达抑制，是导致X染色体失活的关键因素(其中，Xist 是覆盖在失活X染色体上的一种非编码rna，Rnf12 是Xist 上游的一个调控因子)。最终，研究人员发现在胚胎培养液中适时地加入低剂量的视黄酸可显著改善体外受精胚胎的X染色体表达沉默，缓解雌性胚胎的发育异常，使出生性别比例校正到接近正常范围。
该研究发表后，已经引起广泛关注。生殖内分泌学家Paulo Rinaudo 在接受美国科学家杂志the scientist 采访时，评价这项研究：“在机制研究中是一个重大突破。”
随着试管婴儿这一群体越来越大，由此产生的健康隐患将逐步显现;而全世界在该领域研究缺乏突破性进展，无法有效对IVF 引发的表观错误实施针对性校正或预防。针对这种现状，研究人员呼吁政府和社会更加关注这一问题，从而使更多的研究人员、资金投入，共同解决IVF 引发的系列健康问题，使IVF更加安全广泛地用于人类不育症的治疗、优良种畜的扩繁。
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Impaired imprinted X chromosome inactivation is responsible for the skewed sex ratio following in vitro fertilization
原文摘要：
Dynamic epigenetic reprogramming occurs during normal embryonic development at the preimplantation stage. Erroneous epigenetic modifications due to environmental perturbations such as manipulation and culture of embryos during in vitro fertilization (IVF) are linked to various short- or long-term consequences. Among these, the skewed sex ratio, an indicator of reproductive hazards, was reported in bovine and porcine embryos and even human IVF newborns. However, since the first case of sex skewing reported in 1991, the underlying mechanisms remain unclear. We reported herein that sex ratio is skewed in mouse IVF offspring, and this was a result of female-biased peri-implantation developmental defects that were originated from impaired imprinted X chromosome inactivation (iXCI) through reduced ring finger protein 12 (Rnf12)/X-inactive specific transcript (Xist) expression. Compensation of impaired iXCI by overexpression ofRnf12 to up-regulate Xist significantly rescued female-biased developmental defects and corrected sex ratio in IVF offspring. Moreover, supplementation of an epigenetic modulator retinoic acid in embryo culture medium up-regulated Rnf12/Xist expression, improved iXCI, and successfully redeemed the skewed sex ratio to nearly 50% in mouse IVF offspring. Thus, our data show that iXCI is one of the major epigenetic barriers for the developmental competence of female embryos during preimplantation stage, and targeting erroneous epigenetic modifications may provide a potential approach for preventing IVF-associated complications.
作者：田见晖
