PNAS：美科学家揭示生物钟基因可能是连接情绪和睡眠的关键
2016年2月22日，国际著名学术期刊《美国国家科学院院刊》杂志在线发表了霍华德•休斯医学研究所研究员Louis Ptáček和加州大学旧金山分校(theUniversityof California, San Francisco)的傅嫈惠领导的研究团队发现了一个一个种可以将情绪与生物节律联系起来的基因，它能决定我们何时醒来，何时入睡。
睡眠不足会让人抑郁，但科学家一直不知道其中的生理机制。例如如果你经常熬夜或者通宵看《权力的游戏》，那第二天你的脾气可能会变得暴躁。但如果连着几周或几个月没休息好，那你可能会患上抑郁或出现其他持久的情绪问题。研究人员在这篇论文发现了造成这种联系的一个可能的原因。
Ptáček称：“如果我们没有得到充足的睡眠，就会给健康带来各种不良后果，包括心理健康问题。”比如，经常值夜班的人，更容易得各种疾病，包括心理疾病，如抑郁症等。迄今为止，科学家们还未能找到一种分子机制来解释生物钟的改变是如何引起情绪障碍的。
研究者在对三名来自同一家庭、有家族性睡眠状态提前综合征(familial advanced sleep phase syndrome, fasPS)的成员进行研究时，一些发现引起了他们的兴趣。患FASP的个体通常起得很早，可以在早上五点半以前自然醒——有时甚至是凌晨两点。Ptáček指出，因为他们睡眠量正常，因此FASP不被认为是一种疾病。事实上，一些人也为自己能比其他人都早起工作感到自豪。然而，如此早起也有其坏处，特别是在这个大多数人都比FASP患者晚起和晚睡的世界。Ptáček说：“傍晚的时候，他们就昏昏欲睡了。”除此之外，研究人员检查的三名家庭成员，全部都表现出季节性情感障碍。它是一种在每年同一时间表现出抑郁的情感障碍，通常发生在冬天白天变短的时候。
Ptáček、傅嫈惠以及他们的同事发现，这些家庭成员另外的共同之处是他们都携带有错误版本的PER3生物钟基因。为了探究这种基因在个体季节性情感障碍中的作用，研究者使小鼠携带了两个有缺陷的PER3基因。与人类不同，小鼠通常在白天睡觉，夜间活动。科学家通过测量它们何时开始和停止转跑轮对其活动进行追踪。
当这些啮齿类动物每天暴露在12小时的光照下时，转基因小鼠与同一时间的对照组小鼠相比，更为活跃。之后研究人员模拟了能引起季节性情感障碍的情况---冬季日照时间变短，每天只为小鼠提供四个小时的光照。他们发现，转基因小鼠开始和停止转跑轮的时间，比对照组小鼠迟了四个小时，这表明PER3 的变异版本改变了动物的昼夜节律。
研究团队接着试图评估小鼠的情绪状态。Ptáček称，确诊一个人是否患有抑郁症需要心理学家或精神病学家深度考察，而研究人员不能对动物进行相同的诊断。但小鼠可以表现出一些与抑郁患者相同的行为。其中一种衡量啮齿类动物的方法是抓住它的尾巴，倒挂并摇晃它。同正常的小鼠相比，一只“抑郁”的小鼠会更快停止挣扎。该小组发现，基因修饰小鼠与对照组小鼠相比，在此测验中更快地放弃挣扎。与抑郁症患者相同，携带变异PER3 的小鼠表现出异常的睡眠模式。“人类在冬季日照时间缩短时产生了情绪障碍，它在小鼠身上得到重现，”Ptáček说，“这是一个极其重要的发现”。
但研究者在这些实验中使用的小鼠与患有FASP的个体还是有很大不同。小鼠除了携带两个种变异的PER3之外，还有两个种、该基因的正常拷贝。为了在更接近与FASP个体的啮齿类动物身上证实这些结果，研究者分析了一组缺失PER3 的小鼠。当这些动物每天暴露在四小时的光照下时，它们也表现出了类似于抑郁症的症状。例如，患抑郁症的人通常会对曾经喜欢的活动失去兴趣。缺失PER3的小鼠表现出了类似的无动于衷，它们喝的糖水比正常对照组的小鼠少。“小鼠们似乎对本应让它们感兴趣的事情提不起兴趣了”Ptáček说道。
“人人都相信睡眠和抑郁有关，但未曾有人能找到这种生物学关联”他说，我们认为PER3就是情绪相关通路和生物钟的关联点，这种基因如何将这些通路连接起来，仍然是个未知数，但是或许它能帮助调控小鼠和人类应对随季节变化而变化的光照量，Ptáček说。他指出，尽管这项研究结果不能为情绪障碍提供特效疗法，但至少能为研究者指明方向。“随着我们对其了解的增多，相关生物学的认识会让我们更加理性地去寻找治疗季节性情感障碍的药。
原文链接：
A PERIOD3 variant causes a circadian phenotype and is associated with a seasonal mood trait
原文摘要：
In humans, the connection between sleep and mood has long been recognized, although direct molecular evidence is lacking. We identified two rare variants in the circadian clock gene PERIOD3 (PER3-P415A/H417R) in humans with familial advanced sleep phase accompanied by higher Beck Depression Inventory and seasonality scores. hPER3-P415A/H417R transgenic mice showed an altered circadian period under constant light and exhibited phase shifts of the sleep-wake cycle in a short light period (photoperiod) paradigm. Molecular characterization revealed that the rare variants destabilized PER3 and failed to stabilize PERIOD1/2 proteins, which play critical roles in circadian timing. Although hPER3-P415A/H417R-Tg mice showed a mild depression-like phenotype, Per3 knockout mice demonstrated consistent depression-like behavior, particularly when studied under a short photoperiod, supporting a possible role for PER3 in mood regulation. These findings suggest that PER3 may be a nexus for sleep and mood regulation while fine-tuning these processes to adapt to seasonal changes.
作者：Louis Ptáček和傅嫈
