Oncotarget:中科院微生物所陈吉龙课题组揭示免疫细胞恶性转化机
近日，国际重要肿瘤生物学学术刊物《Oncotarget》上在线发表中国科学院微生物研究所陈吉龙课题组发表的一项癌症研究论文，博士研究生陈珂为论文第一作者，陈吉龙研究员为论文通讯作者。
一些病毒感染可以直接诱导细胞癌变，例如小鼠白血病病毒(A-MuLV)感染可以使小鼠前B淋巴细胞发生癌变，进而导致小鼠白血病的发生，这类白血病与人类的Bcr-Abl阳性白血病的发生过程极为相似。因此，小鼠白血病病毒诱导免疫细胞癌变为研究人类白血病提供了良好的动物模型。中国科学院微生物研究所陈吉龙研究员领导的病毒感染与肿瘤发生机理研究组在前期研究中发现，关键的Abl癌蛋白诱导细胞恶性转化过程中存在着蛋白翻译进程的紊乱(Cancer Research, 2013; 73 (15): 4898-4908)，以及长链非编码RNA lncRNA-BGL3的异常表达(Oncogene, 2015; 34 (14): 1768-1779)，这些研究成果在一定程度上揭示了Abl癌基因诱导免疫细胞癌变的分子机理。在此基础上，课题组成员发现，真核翻译起始因子4B(eIF4B)对Abl癌蛋白诱导的细胞恶性转化过程至关重要。
在Abl转化的细胞中，eIF4B的磷酸化水平受到JAK/STAT/Pim以及PI3K/Akt/mTOR两条通路的共同调节。这种“冗余性”的调控方式导致单独一条通路的分子抑制剂的治疗效果大打折扣。同时，长时间的抑制一条通路能够引起另外一条通路的活化，并且部分恢复eIF4B的磷酸化水平。只有两条通路同时抑制才能更有效的抑制eIF4B的磷酸化，进而协同诱导肿瘤细胞发生凋亡，并且可以协同抑制动物水平上肿瘤的生长。使用shrna抑制一条通路，会迫使细胞对另外一条通路更依赖，从而对相应的分子抑制剂表现的更敏感。有趣的是，研究发现，这种协同治疗效果依赖于eIF4B 422位丝氨酸的磷酸化水平。在细胞中过表达eIF4B S422E模拟磷酸化突变体能够明显导致细胞对协同治疗产生耐受。干扰eIF4B的表达使得细胞对协同疗法表现的更敏感。陈吉龙研究组证实，eIF4B整合了JAK/STAT/Pim以及PI3K/Akt/mTOR两条通路的信号，可以作为潜在的治疗靶点，为治疗Abl阳性的白血病提供了新的治疗思路。
目前临床上治疗Abl引起的白血病主要使用格列卫等酪氨酸激酶抑制剂。但由于Bcr-Abl非常容易产生耐药突变(仅活性区域就存在60种以上的耐药突变)，使得传统疗法仍存在一定的局限性。本课题组着眼于Bcr-Abl下游的信号通路以及效应分子，提出了一种新的治疗策略，通过同时抑制多条特定信号通路，达到了显著的协同治疗效果。这些研究结果阐释了肿瘤细胞对单一药物产生耐受的部分分子机制，加深了我们对癌症复杂性的认识，为临床上Abl阳性白血病的精准医疗提供了重要参考。
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eIF4B is a convergent target and critical effector of oncogenic Pim and PI3K/Akt/mTOR signaling pathways in Abl transformants
原文摘要：
Activation of eIF4B correlates with Abl-mediated cellular transformation, but the precise mechanisms are largely unknown. Here we show that eIF4B is a convergent substrate of JAK/STAT/Pim and PI3K/Akt/mTOR pathways in Abl transformants. Both pathways phosphorylated eIF4B in Abl-transformed cells, and such redundant regulation was responsible for the limited effect of single inhibitor on Abl oncogenicity. Persistent inhibition of one signaling pathway induced the activation of the other pathway and thereby restored the phosphorylation levels of eIF4B. Simultaneous inhibition of the two pathways impaired eIF4B phosphorylation more effectively, and synergistically induced apoptosis in Abl transformed cells and inhibited the growth of engrafted tumors in nude mice. Similarly, the survival of Abl transformants exhibited a higher sensitivity to the pharmacological inhibition, when combined with the shRNA-based silence of the other pathway. Interestingly, such synergy was dependent on the phosphorylation status of eIF4B on Ser422, as overexpression of eIF4B phosphomimetic mutant S422E in the transformants greatly attenuated the synergistic effects of these inhibitors on Abl oncogenicity. In contrast, eIF4B knockdown sensitized Abl transformants to undergo apoptosis induced by the combined blockage. Collectively, the results indicate that eIF4B integrates the signals from Pim and PI3K/Akt/mTOR pathways in Abl-expressing leukemic cells, and is a promising therapeutic target for such cancers.
作者：陈吉龙
