PNAS:中科院微生物所高福研究组揭示人破骨细胞相关受体识别胶
1月7日，国际著名期刊《美国国家科学院院刊》在线发表中国科学院微生物研究所高福院士研究组的一篇最新研究论文，研究工作揭示了人类破骨细胞相关受体(OSCAR)识别胶原蛋白的分子机制，为治疗关节炎和骨质疏松等疾病提供了新思路。英国留学生Joel Haywood为该文章的第一作者，高福院士为论文通讯作者。
OSCAR是一种激活型的免疫球蛋白样胶原蛋白受体，可表达于破骨细胞、血管内皮细胞、单核细胞、中性粒细胞、巨噬细胞及单核细胞来源的树突细胞上。目前认为OSCAR是破骨细胞形成过程中的关键分子之一，能促进破骨细胞存活。关节炎和骨质疏松等病症的出现，正是由于体内成骨细胞和破骨细胞的平衡遭到了破坏，破骨细胞大量增殖引起的。此外，研究证实OSCAR还在免疫系统中起重要作用，它能促进免疫细胞的激活和成熟，阻止细胞凋亡，增强促炎因子循环，从而调节先天和后天免疫。
高福院士研究组解析了游离形式的人OSCAR分子及其与胶原肽的复合物晶体结构。研究发现，OSCAR分子具有两个免疫球蛋白样结构域，而胶原肽只结合其中一个免疫球蛋白样结构域-膜近侧结构域(Domain 2)。进一步的结构分析表明：这两个免疫球蛋白结构域的空间排布方式比较独特，两个结构域之间是钝域间角，膜远侧结构域(Domain 1)偏转远离了膜近侧结构域(Domain 2)，从而暴露出位于膜近侧结构域上的胶原肽结合位点，利于胶原肽结合。此外，这种结合主要由OSCAR分子上的芳香族氨基酸酪氨酸介导，而以三聚体形式存在的胶原肽中的两条多肽链参与了结合(图1)。
研究人员进一步设计了不同长度的胶原肽来探索这些胶原肽能否作为抑制剂来抑制破骨细胞的形成。他们首先建立了人单核细胞体外诱导分化破骨细胞的实验平台，用来评价胶原肽的抑制效果。研究发现，只有一定长度(不少于40个氨基酸)的胶原肽才能抑制人单核细胞向破骨细胞分化(图2)。同时热稳定性分析表明，40个氨基酸长度以上的胶原肽能在人体温度(37度)保持稳定的三聚体构象存在，从而保证其与OSCAR分子的结合。
研究为设计人破骨细胞抑制剂提供了重要的理论基础，将来有望应用于设计胶原肽以治疗关节炎和骨质疏松等疾病。
图1 人OSCAR分子与胶原肽的复合物结构
图2 不同长度胶原肽对人破骨细胞的抑制效果
原文链接：
Structural basis of collagen recognition by human osteoclast-associated receptor and design of osteoclastogenesis inhibitors
原文摘要：
Human osteoclast-associated receptor (OSCAR) is an immunoglobulin (Ig)-like collagen receptor that is up-regulated on osteoclasts during osteoclastogenesis and is expressed in a range of myeloid cells. As a member of the leukocyte receptor complex family of proteins, OSCAR shares a high degree of sequence and structural homology with other collagen receptors of this family, including glycoprotein VI, leukocyte-associated Ig-like receptor-1, and leukocyte Ig-like receptor B4, but recognizes a unique collagen sequence. Here, we present the crystal structures of OSCAR in its free form and in complex with a triple-helical collagen-like peptide (CLP). These structures reveal that the CLP peptide binds only one of the two Ig-like domains, the membrane-proximal domain (domain 2) of OSCAR, with the middle and trailing chain burying a total of 661 Å2 of solvent-accessible collagen surface. This binding mode is facilitated by the unusual topography of the OSCAR protein, which displays an obtuse interdomain angle and a rotation of domain 2 relative to the membrane-distal domain 1. Moreover, the binding of the CLP to OSCAR appears to be mediated largely by tyrosine residues and conformational changes at a shallow Phe pocket. Furthermore, we investigated CLP peptides as inhibitors of osteoclastogenesis and found that a peptide length of 40 amino acids is required to ensure adequate inhibition of osteoclastogenesis in vitro. These findings provide valuable structural insights into the mode of collagen recognition by OSCAR and into the use of synthetic peptide matrikines for osteoclastogenesis inhibition.
作者：高福
