人工麝香研制及其产业化荣获2015年度国家科技进步一等奖

主要完成人：于德泉，朱秀媛，柳雪枚，李世芬，姚乾元，严崇萍，刘厚起，高益民，王文杰，程桂芳，沈祥龙，肖宣，郭经，庾石山，章菽

主要完成单位：中国医学科学院药物研究所，中国中药公司，山东宏济堂制药集团有限公司，上海市药材有限公司，北京联馨药业有限公司

项目负责人：

于德泉，男，1932年10月出生，山东省蓬莱市人，教授。中国医学科学院药物研究所天然产物化学研究室研究员，博士生导师，中国工程院院士。先后兼任中国药学会《药学学报》编委，中国化学会理事兼天然有机专业委员会副主任等职，天然药物活性物质与功能国家重点实验室学术委员会主任。第八届国家药典委员会委员，《亚洲天然产物化学研究》（英文版）副主编，《Planta Medica》(药用植物)顾问编委。

于德泉研究员是我国著名的天然药物化学专家，从事天然药物化学研究工作40余年，完成了50余种中草药化学成分研究，发现300余种新成分，完成结构测定，首次发现过氧键为抗疟有效基团。参与主持了国家攻关项目“人工麝香”研究，该项目的投产创造了可观的经济效益，部分缓解了天然麝香紧缺问题。他系统地研究了三种藁本植物化学成分及其药理作用，发现四种具明显保肝和免疫抑制成分，完成全合成及构效关系研究。完成了秦艽、灵芝、连翘等常用中药化学成分基础研究，获得卫生部科技进步二等奖，在番荔枝科植物抗癌有效成分的研究中，发现70多种结构新颖的化合物，其中50多种具抗癌活性，该研究获卫生部科技进步二等奖。他在国内外学术期刊上发表论文250余篇，其中150余篇被SCI收录，研究工作获得国家、部委级成果奖4项参与4部专著编写，培养硕士生、博士生30余名，博士后4名。

一、立项背景：

麝香系鹿科动物林麝脐下腺分泌物，属珍稀中药材，具开窍醒神、活血通络、消肿止痛的功效，用于治疗常见病、多发病和疑难病症已有2000多年的历史。据国家药监局网站公布的数据，目前正在生产销售的以麝香为关键原料的中成药有433种。因长期猎麝取香，麝资源严重破坏，我国已于2003年将麝列为一级保护动物，严禁猎杀。因此，麝香药源紧缺，伪劣掺假品充斥市场，严重影响中成药质量和用药安全。国家领导人极为重视，曾指示一定要解决麝香代用品问题。早在上世纪50年代，卫生部药政局和中国药材公司为解决天然麝香的药源问题，先后组织开展了野麝家养以及其他产香动物驯化饲养等研究，年产麝香仅几公斤，远不能满足用药的需求。

1975年，卫生部和中国药材公司委托中国医学科学院药物研究所牵头、组织了由山东济南中药厂和上海市中药研究所参加的联合攻关协作组，在国家科委“六·五”攻关等项目的资助下，展开了系统的人工麝香研究。

二、该成果的科学创新点及科学成就

1.首次系统地阐明了天然麝香的主要化学成分及其相对含量，发现了麝香中关键药效物质。

针对天然麝香化学成分不清楚的难题，项目组采用当代先进的色谱和波谱方法，对天然麝香中化学成分的组成、化学结构及含量进行深入系统研究，发现麝香六大类复杂的化学成分，并全面分析了麝香中各类成分的相对含量及其在麝香中所占的比例，确定了这些成分的药理作用，为人工麝香的研制提供了科学的依据。

2.首次应用16种药理学动物模型证实了天然麝香具有广泛的药理作用，特别是发现其具有显著的抗炎作用， 用现代药理学方法诠释了天然麝香的科学内涵。

如何用现代药理学的方法来诠悉天然麝香的功效，一直是未解决的技术瓶颈。项目组根据中医治则为纲，即麝香具有“开窍醒神、活血通络、消肿止痛”三大功效，结合麝香在临床主要用于治疗肺热神昏，中风痰厥，跌打损伤和咽喉肿痛等病症，依据开窍醒神与神经内分泌系统和解毒、活血通络与心脑血管、消肿止痛与抗炎免疫、化腐生肌与抗炎排脓等现代药理学相关性，设计了能反映麝香临床疗效的神经内分泌、心脑血管、抗炎免疫、药酶诱导等16种药理学动物模型，确定了29种药理指标以评价天然麝香功效。全方位阐述了麝香作用的科学内涵，为人工麝香药效学评价提供了关键的技术支撑。

3.发现并创制了天然麝香中主要药效物质的替代品，证明了替代品应用的安全性、有效性和可替代性；获得了多项国家新药证书，为人工麝香的研制奠定了物质基础。

在阐明天然麝香所含化学成分的基础上，结合对天然麝香及其单体成分的药理作用研究结果，项目组提出了人工麝香化学成分的组成原则，即在化学成分与生物活性方面最大限度地保持与天然麝香的一致性。天然麝香有效成分中大多数成分可经合成等方法得到，而某些成分难以用合成方法得到，也不可能从天然麝香中大量获得，其代用品的寻找就成为研制人工麝香的瓶颈。

项目组创造性提出该代用品必需具有的基本条件：⑴来源于中药；⑵生物活性一致；⑶分子组成与分子量范围一致；⑷低毒性等。经过大量筛选和优化，发现了满足上述条件的代用品。阐明它的化学组成、理化性质，制定了生产工艺条件，建立了生产工艺路线、鉴别方法和质量控制标准，证明了代用品应用的安全性和有效性以及可替代性，并获得了国家中药新药证书。代用品的成功创制使人工麝香的研制迈出了最关键的一步。与此同时，对人工麝香中主要香气成分麝香酮及其它主要药效物质在实验室小量制备的基础上，设计了工艺流程，优化了工艺条件，经多次反复试验，确定了工艺路线，制定了产品质量控制标准，均获得了国家新药证书。

4.创新提出人工麝香组方策略，设计出独特的人工麝香配制处方，成功研制出人工麝香，并经临床证实了人工麝香的可替代性，获得了一类新药证书。

项目组为实现人工麝香在化学成分与生物活性方面最大限度地保持与天然麝香一致性的总体目标，提出了人工麝香的组方策略：⑴化学成分类同性；⑵生物活性一致性；⑶理化性质近似性；⑷低毒性等。依据上述配制策略，项目组经反复研究设计出独特的人工麝香配制处方，并制定了配制工艺及配制条件，成功研制出人工麝香。以天然麝香为阳性对照品，采用研究天然麝香功效时建立的16种药理学动物模型，系统研究和阐明了人工麝香的药理作用，结果表明研制成功的人工麝香具有与天然麝香相似的药理作用，安全性良好。

临床研究验证了人工麝香与天然麝香具有相似的功能主治和使用范围以及良好的安全性。1987年卫生部批准进行人工麝香临床研究，采用随机分组、双盲对照或自身对照的方法，针对麝香辛温、入心、脾经的药性及开窍醒神，活血通络，消肿止痛的功能主治，选择热病神昏、中风痰厥、心腹暴痛、痈肿、咽喉肿痛、跌仆伤痛等主要病证，分别用人工麝香和天然麝香配制的复方制剂和单方制剂在北京、上海、广州等省市的12家医院，选用10个临床代表性病种，采用统一方案进行观察。上述临床试验证实了人工麝香确具开窍醒神、活血通络、消肿止痛等功效，与天然麝香的功效相似，且安全性良好，可取代天然麝香等同入药。1994年卫生部批准人工麝香为中药一类新药，并定为国家保密品种，“绝密”级管理，2006年5月科技部、国家保密局又将该品种定为机密级国家保密技术。

5.确定了人工麝香生产工艺条件和关键技术参数，创新性地建立了人工麝香产业化核心技术及生产管理规范和质量内控体系，制订了首个人工麝香国家标准，成功实现人工麝香规模化生产。

创新性地建立了人工麝香产业化核心技术与装备以及更加严格的现代化内控质量管理体系——人工麝香是复杂成分的组合物，其产业化生产的最大难点在于质量控制和如何保证产品批间在外观、色泽和气味的一致性及颗粒均匀性。项目组经反复试验，研制出更加严谨、牵制性和连动性更强的多种质控指标，在产业化过程中，经过反复工艺验证，优化工艺路线，解决了从实验室到小规模生产，再到产业化大生产的一系列难点。研发制造专用设备，攻克了规模化生产出现的一系列工艺难关，确定产业化生产工艺条件和关键技术参数，从而建立了规模化生产的工艺路线，生产出的人工麝香在化学组成、物理性状、色泽和气味以及作用均保持与天然麝香相似。为从根本上杜绝市场假冒产品，人工麝香采用独家专营形式，统一销售，包装回收等独特的市场营销模式，保证了全国31个省市760家中药制药企业应用人工麝香的安全。

创建人工麝香质量控制技术——（1）创建了具有灵敏度高（ng级）、简单、快速特点的酶联免疫特异性人工麝香鉴别技术。该方法不仅可以控制原料的质量，还可以特异性的鉴别人工麝香的真伪，解决了判定部分中成药中是否添加了人工麝香的难题，填补了国内外该项技术的空白。（2）建立人工麝香指纹图谱标准，客观体现了所含化学成分（或组分）及相应含量。解决了人工麝香成分复杂产生的质量检测和产品不同批次之间质量差异的技术难题。（3）建立了基于液—质联用和气—质联用等新技术的活性成分的新型高效、快速、灵敏的质量分析方法，为有效的控制和保障人工麝香产品质量起了关键性的作用。

制订了人工麝香首个国家药品标准——为了确保人工麝香安全性、有效性和质量可控性，集成多种新技术和新方法，对质量控制进行了系统研究和提升，利用新技术方法建立了一套严格内控标准和人工麝香国家药品标准。为使产品质量更加稳定、可控，不断对药品标准进行修订研究，修订后的药品标准于2009年通过了中国食品药品检定研究院复核，2012年7月通过国家药典委员会组织的专家审评。修订后的药品标准促使控制药品的内在质量、生产技术水平和管理水平上了一个新台阶，保证了国民健康用药安全。

三、应用推广情况：

人工麝香产品质量稳定可靠。20年的推广应用确认了人工麝香可以完全替代天然麝香使用。据国家药监局网站公布的数据，目前总计有760家企业生产销售含麝香的中成药433种，其中431种完全用人工麝香替代了天然麝香，人工麝香的替代率达到99%以上。

四、社会效益：

1.为保护麝资源和生态环境做出巨大贡献，提高了我国在国际上动物保护方面的话语权和国际形象。

麝香取于成年雄麝，平均捕杀每头麝产麝香约3g，现存麝资源不到60万头。目前每年对麝香需求量超过15吨，相当于需要捕杀450万头麝。自成果推广以来，已提供“人工麝香”90吨，据测算，相当于少杀2600万头麝，有效地保护了野生麝资源，为我国生态环境可持续发展做出巨大贡献，我国于2003年主动将麝的保护等级由二级升为一级，受到国际动物保护组织赞许，提高了我国在国际动物保护方面的话语权和国际形象。

2.从根本上解决了天然麝香长期供不应求的矛盾，保证了对含麝香中成药、民族药的传承，提高了国家对人民健康水平的保障能力，惠及民生。

麝香在我国已有2000多年药用历史，形成了数个国宝级的中成药药品如：安宫牛黄丸、苏合香丸等，发展至今已被433种中成药使用。然而，由于天然麝香资源稀缺，价格暴涨，部分品种已难以生产，面临传统组方失传的风险。人工麝香的应用，使许多名优中成药如上海和黄药业的麝香保心丸、同仁堂的牛黄清心丸等产量翻了10倍，不仅从根本上解决了天然麝香长期供不应求的矛盾；而且据估算，近三年所生产的含人工麝香的中成药和民族药每年惠及病患者超过1亿人次，满足了人民的用药需求，保证了对含麝香中成药、民族药的传承，提高了国家对人民健康水平的保障能力。

3.为相关中药企业带来了巨大间接经济效益。

目前市场上由760多家企业生产销售的433种含麝香的中成药中，有431种中成药完全用人工麝香替代了天然麝香，替代率达到99%以上。按含麝香中药品种估算，每年带动相关制药企业产生超过300亿工业附加值。同时为当地政府解决人员就业，增加政府利税做出了重大贡献。（李杰）