JBC：同济长江学者发布表观遗传学新成果
在12月28日的《Journal of BioLogical Chemistry》杂志上，来自清华大学、同济大学等处的研究人员证实，组蛋白去甲基化酶JMJD5(Jumonji Domain Containing 5)与纺锤体微管有关，并且对于适当的有丝分裂至关重要。
同济大学生命科学与技术学院的孙方霖教授是本文的通讯作者。孙方霖教授1997年博士毕业于英国剑桥大学，1997年至2001年在美国华盛顿大学生物系从事博士后研究，2001年受聘于瑞士FMI生物医学研究所担任研究组组长，2006年回国入选清华大学“百人计划”，2006年获国家杰出青年科学基金资助，2007年获聘第八届教育部生命科学(表观遗传学)长江学者特聘教授;2009年获聘“百千万人才工程”国家级人选;2010年获教育部推荐享受政府特殊津贴;2011年为科技部“973”项目首席科学家。主要研究方向为表观遗传调控的分子机制与功能、干细胞分化与癌症形成的表观遗传调控网络，研究成果曾多次发表在Cell Res、Mol Cell Biol、JBC、Genes&Development、Nature Genetics、PNAS等国际期刊。
在真核细胞中，细胞分裂过程中精确的染色体分离，依赖于有丝分裂过程中双极纺锤体的适当组装。扰乱有丝分裂可能会导致基因组不稳定，是许多类型癌症的主要特征之一。有丝分裂异常引起的染色体不稳定性，与肿瘤分级和预后密切相关。纺锤体组装检查点(SAC)是一个过程，可确保精确的双极纺锤体组装、忠实的着丝粒纺锤体微管附着和正确的染色体分离。当SAC被激活时，BubR1、Mad2和Bub3，连同Cdc20，形成了有丝分裂检查点复合物(MCC)，以防止后期促进复合物/细胞周期体(APC/C)促进细胞周期素B和分离酶抑制蛋白的降解，以及有丝分裂中期的退出，这些事件可使细胞阻滞于分裂中期。
微管的翻译后修饰对于调节微管性能和功能，是至关重要的。纺锤体微管，作为有丝分裂中染色体分离的基本驱动因子，被乙酰化作用、去酪氨酸作用和polyglutamination高度修饰。这些修饰可能影响微管与多种微管相关蛋白(MAPs)的相互作用，相反，MAPs可能调节纺锤体微管的稳定性。
据报道，JMJD5，也叫KDM8，通过它的组蛋白H3赖氨酸36二甲基化作用(H3K36me2)脱甲基酶活性，负责基因转录调控，并用其羟化酶活性调节破骨细胞的生成。它通过CCNA1转录调节而调控乳腺癌细胞中的细胞周期进程，并通过调节Cdkn1a而调控小鼠胚胎细胞的增殖。对JMJD5与其合作伙伴相互作用的研究显示，它通过调控PKM2的核转位在代谢中发挥作用，也在RCCD1染色体分离连同RCCD1中发挥作用。此外，最近的研究表明，JMJD5对于保持人类胚胎干细胞的短G1期，是必不可少的。虽然以前的研究指出了JMJD5在细胞周期进展中的转录调控作用，但是，JMJD5在有丝分裂中的确切功能尚不清楚。
这项研究报道了JMJD5在有丝分裂进程中意想不到的定位和功能。在有丝分裂期间，JMJD5部分积累在有丝分裂纺锤体上，JMJD5的损耗可导致显著的有丝分裂阻滞、纺锤体组装缺陷和SAC持续激活。灭活SAC可有效逆转JMJD5耗竭引起的有丝分裂阻滞。
此外，研究人员发现，在有丝分裂过程中，JMJD5可与微管蛋白相互作用，并与微管联系在一起。JMJD5耗尽的细胞，纺锤体上的α-微管蛋白乙酰化水平明显降低，无法产生足够的内部着丝粒张力来满足SAC。此外，当存在抗微管剂时，JMJD5耗尽也增加HeLa细胞的易感性。总之，这些结果表明，JMJD5在调节有丝分裂的过程中起着重要的作用，可能是通过调节纺锤体微管的稳定性而做到这一点。
原文摘要：Precise mitotic spindle assembly is a guarantee of proper chromosome segregation during mitosis. Chromosome instability caused by disturbed mitosis is one of the major features of various types of cancer. JMJD5 has been reported to be involved in epigenetic regulation of gene expression in the nucleus, but little is known about its function in mitotic process. Here we report the unexpected localization and function of JMJD5 in mitotic progression. JMJD5 partially accumulates on mitotic spindles during mitosis, and depletion of JMJD5 results in significant mitotic arrest, spindle assembly defects and sustained activation of the SAC (spindle assembly checkpoint). Inactivating SAC can efficiently reverse the mitotic arrest caused by JMJD5 depletion. Moreover, JMJD5 is found to interact with tubulin proteins and associate with microtubules during mitosis. JMJD5 depleted cells show a significant reduction of α-tubulin acetylation level on the spindles and fail to generate enough inter-kinetochore tension to satisfy the SAC. Further, JMJD5 depletion also increases the susceptibility of HeLa cells in the presence of antimicrotubule agent. Taken together, these results suggest that JMJD5 plays an important role in regulating mitotic progression, probably by modulating the stability of spindle microtubules.
DOI：10.1074/jbc.M115.672642
作者：阳光森林
