PNAS:天津医科大学王玺研究组与哈佛大学学者联合发布NK细胞分化
12月14日，国际著名期刊《美国国家科学院院刊》在线发表哈佛大学医学院Jianmei W. Leavenworth、Harvey Cantor博士和天津医科大学王玺教授联合证实，Ezh2通过组蛋白甲基转移酶活性调控了自然杀伤细胞(NK细胞)的分化和功能的研究文章。
NK细胞是除了T，b淋巴细胞外的第三大淋巴细胞，担负着机体抗病毒，抗肿瘤和抗异源移植物的重任，这群细胞可以在不受外界“致敏”(priming)的情况下自发杀死机体不想要的异常细胞，因此，NK细胞数量和功能异常与肿瘤和持续性病毒感染的发生密切相关。通过自体过继回输体外活化的肿瘤患者NK细胞，治疗恶性肿瘤已经获得良好的治疗效果。因此，研究NK细胞发育分化和活化机制将有助于体外扩增该群细胞，便于临床治疗。
表观遗传学涉及到DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体重塑和非编码rna调控等内容，其中的组蛋白修饰包括组蛋白的乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化及ADP核糖基化等。组蛋白的翻译后修饰不仅与染色体的重塑和功能状态紧密相关，而且在决定细胞命运、细胞生长以及致癌作用的过程中发挥着重要的作用。研究证实，多能前体细胞一些关键谱系特异性基因位点的组蛋白修饰状态发生改变可以影响细胞命运定型。但目前尚不清楚这些表观遗传机制对NK细胞谱系决定的影响。
在这篇文章中，研究人员调查了组蛋白甲基化抑制标记物(H3K27me3)对早期NK细胞分化的影响。组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶EZH2作为重要的表观遗传修饰酶,是PcG(Polycomb group)蛋白家族的重要成员之一,在调控基因表达的过程中起关键作用。EZH2主要对组蛋白H3K27进行甲基化,从而沉默下游基因。它在细胞增殖、 分化及肿瘤形成方面都有重要作用。
研究人员证实选择性丧失Ezh2，或用小分子抑制它的酶活性可出乎意外地促进小鼠和人类造血干细胞及祖细胞生成IL-15受体(IL-15R) CD122+ NK前体细胞和成熟的NK后代细胞。机制研究揭示，促进NK细胞扩增及对肿瘤细胞的细胞毒性作用与CD122和C型凝集素受体NKG2D上调有关。并且，NKG2D缺陷可削弱Ezh2抑制剂对 NK细胞定型的积极影响。
鉴别出Ezh2对nk细胞谱系特化和功能的贡献，揭示出了调控NK细胞发育的一个新表观遗传机制，并为将Ezh2抑制剂临床应用于以NK细胞为基础的癌症免疫治疗提供了一些重要的见解。
原文链接：
Ezh2 regulates differentiation and function of natural killer cells through histone methyltransferase activity
原文摘要：
Changes of histone modification status at critical lineage-specifying gene loci in multipotent precursors can influence cell fate commitment. The contribution of these epigenetic mechanisms to natural killer (NK) cell lineage determination from common lymphoid precursors is not understood. Here we investigate the impact of histone methylation repressive marks (H3 Lys27 trimethylation; H3K27me3) on early NK cell differentiation. We demonstrate that selective loss of the histone-lysine N-methyltransferase Ezh2 (enhancer of zeste homolog 2) or inhibition of its enzymatic activity with small molecules unexpectedly increased generation of the IL-15 receptor (IL-15R) CD122+ NK precursors and mature NK progeny from both mouse and human hematopoietic stem and progenitor cells. Mechanistic studies revealed that enhanced NK cell expansion and cytotoxicity against tumor cells were associated with up-regulation of CD122 and the C-type lectin receptor NKG2D. Moreover, NKG2D deficiency diminished the positive effects of Ezh2 inhibitors on NK cell commitment. Identification of the contribution of Ezh2 to NK lineage specification and function reveals an epigenetic-based mechanism that regulates NK cell development and provides insight into the clinical application of Ezh2 inhibitors in NK-based cancer immunotherapies.
作者：王玺
