小细胞推动大产业

阿基米德曾经说：“给我一个支点，我可以撬动地球。”虽然这句话是否成立无法确证，但现代生物催化技术确实创造了类似的神奇——用肉眼都看不到的小细胞甚至分子，支撑起一个数万亿美元规模的生物制造产业，可以使高污染、高消耗的传统化工摇身一变成为“绿色制造”。

华东理工大学魏东芝教授就是这个领域的耕耘者，自1984年读研时踏入这一领域就再也没有离开。他坚守30年，两次荣获上海市科技进步一等奖（2010年和2012年），而技术应用单位3年新增产值11.7亿元。

把酶做成“万能钥匙”

一种酶专一地催化一种化合物，这是生物化学的经典说法，不过，在魏东芝的“魔杖”下，“专情”的酶却变成了一把能开启多个化合反应的万能钥匙，并在手性非天然氨基酸的制备中大显身手。

就像我们的双手永远只能对称而不重合一样，在自然界特别是有机体中，也有一些分子只对称、不叠合，这种特征就是“手性”，由这样的一对对手性分子构成的化合物就是手性化合物。

虽然成分相同，但就像《天鹅湖》里的白天鹅和黑天鹅一样，手性化合物中互相对应的分子，在理化性质上却可能相差甚远，例如，地球上组成生命体的几乎都是左旋氨基酸，右旋分子则是生命的克星。如果将没经过拆分的手性化合物直接作为药物使用，就会出现类似20世纪60年代欧洲“反应停”惨剧那样的后果。所以，为了制造出高效低毒的药物（包括农药）以及液晶等功能材料，手性物质必须单一而纯净。

酶的超强手性分辨力优势在此显现。它可以完全精准地催化一种手性分子，使其不再与另一种对应，产品纯度可达100%。此外，相较于化学法和物理法两种传统制备方法来说，酶催化还有更多的优点：高效，酶的催化速率通常是化学催化剂的100万倍以上；工艺条件温和，酶可溶于水，只要常温、常压，无需强酸、强碱环境。基于这些优点，酶催化又拥有了节能环保的优势。

基于这些优势，通过生物催化拆分制备手性非天然氨基酸成为目前工业界群雄逐鹿的火热赛场。因为这里面蕴藏着太多的财富——手性非天然氨基酸是合成手性医药、手性农药、手性食品添加剂及其它精细化工品的关键中间体（半成品原料），用途极广，诸如治疗老年痴呆症药物、肽类抗疼止痛药、抗肿瘤药物、抗癫痫药、抗艾滋病药等许多新药都用它们合成。

在这场竞赛中，魏东芝已经远远领先于其他的竞争者——他不仅建立了涵盖近千种酶的数据库，还对其中的一些进行了功能改造，让它们不再限于催化一种反应，用他的话说，“就像万能钥匙一样”。

例如，青霉素酰化酶原来用于催化水解青霉素G生产抗生素原料，经过魏教授团队的改良，首次应用到拆分手性非天然氨基酸的过程中。这个新成果中，将青霉素酰化酶发酵水平提高到每升10万单位，成为国际最高水平，分离纯化总收率达90％以上，实现了优质化、规模化、低成本制备的预期目标。

“经过改造，一种酶可以催化十几种甚至几十种反应，一酶多用，酶的成本自然就降下来了。”魏东芝说。

小细胞变身大工厂

魏东芝的“魔杖”还创造了更大的神奇——把一个个肉眼都看不到的小细胞改造成了一个个酶催化工厂。

“小小细胞里，藏着成千上万种酶，如果能够做到根据需要调用酶，小细胞不就变成大工厂了吗？而且细胞可以分离，更便于产业化。”由此，魏东芝以酶催化研究为基础，又开始了向全细胞催化进发的新征程。目前，他的全细胞催化法已经成功地应用于多元醇的定向转化。

多元醇就是分子中含有2个或2个以上羟基的醇类，像乙二醇、甘油、木糖醇、山梨醇等都属于多元醇。“由于只要动动羟基的位置，就可以生产出不同的产品，所以多元醇的用途非常广泛，是生产醇酸树脂、清漆、聚酯树脂、炸药、胶黏剂、增塑剂、表面活性剂等产品的重要中间体。”魏东芝介绍说。

在魏东芝的“魔杖”下，原来用于生产维生素C的氧化葡萄糖酸杆菌已经成为可以定向氧化多元醇的全细胞生物催化剂，并且实现了高密度、纯培养和重复利用，细胞密度达到国内外最高水平。

据魏东芝介绍，用他们发明的全细胞催化法生产出来的产品目前已有90余种之多，其中，米格列醇、二羟基丙酮、葡萄糖酸、光学纯苯乙二醇等4个产品的技术发明成果已实现产业化，部分产品生产工艺已完成中试。

“我们的细胞生物催化剂，就像精确制导导弹，能准确瞄准要催化的羟基，精确定向到要转化的产物，工艺过程比传统化学催化更高效、节能、环保。”魏东芝说。

深不见底的收益

不过，让魏东芝最感到欣慰的是，通过30年的不辍耕耘，他的团队建立起了一个包括近千种酶在内的数据库，从各种酶的基因图谱绘制、细胞表达到发酵罐里的生产，平台技术全套衔接无缝、上下游一体化。

有这样的基础，这个总称为生物催化平台的项目的产业化之路当然顺畅无比。

在生物催化拆分制备手性非天然氨基酸方面，他们研发的青霉素酰化酶及其固定化生物催化剂制备技术在宁夏夏盛实业有限公司成功应用，该项目所建立的成套平台技术已在滨海瀚鸿等4家知名手性氨基酸生产企业中应用，实现了20余种手性非天然氨基酸的拆分制备，产品纯度均超过99%，质量满足AJI97标准和美国药典标准，并被瑞士诺华制药苏州工厂、印度的DoctorReddy公司及江苏永达药业有限公司等制药企业用于10余种手性药物的生产之中。

据统计，滨海瀚鸿等4家企业近3年新增产值大约5.86亿元，新增利润大约5981万元，而且打破了国际大公司的垄断局面，实现了手性非天然氨基酸的绿色制造。

全细胞生物催化法的产业化工作也取得成效。他们用全细胞生物催化法生产米格列醇的技术在鲁南制药集团成功应用，由此获得了我国第一例利用生物催化技术完成的新药报批，获得了临床批文2件、生产批文和新药证书各1件。此外，西王集团有限公司等3家公司也应用了全细胞催化法技术。据统计，近3年中，这4家企业新增产值5.88亿元，新增利润1.56亿元，新增税收2892万元，出口创汇3709万美元，取得经济效益、社会效益双丰收。

“一种酶经过改造可以启动多种反应，一个细胞里又有成千上万种的酶，都开发出来的话，能带来多少收益？可以说深不见底。所以，别看细胞小，它带动了大产业。”魏教授说。

这不是魏东芝的盲目乐观。从世界范围看，以化学催化为核心的传统化工日益面临资源、能源和环境的危机，能源、材料和大宗化学品已经越来越依靠廉价、可再生的生物原料获得。从这个角度看，生物催化确实是化学工业涅槃重生和社会可持续发展的重要支撑技术。