生化与细胞所科研人员发现Myosin轻链蛋白SQH在Hh信号通路中调节Ci稳定性的机制

10月30号，国际学术期刊 J Mol Cell Biol 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所赵允研究组关于Hh信号通路调控机制的最新研究成果“Sqh is involved in the regulation of Ci stability in Hh signaling pathway”,该研究揭示了Myosin调节轻链蛋白SQH（CG3595）在Hh信号通路中扮演的新角色。

Hedgehog信号通路控制了脊椎动物以及非脊椎动物众多发育过程中细胞的生长及分化。该信号通路的关键转录因子Ci/Gli的活性及稳定性严格受到Hh信号的调节，并且直接影响下游信号通路的激活。存在Hh条件下，Ci主要以其全长形式Ci155作为转录激活因子存在；不存在Hh条件下，Ci155经Cul1-Slimb E3泛素连接酶复合体介导的蛋白酶体降解途径加工成截断形式的转录抑制因子Ci75。目前，已有的研究对Ci155加工成Ci75的具体分子机制以及Ci稳定性的调节机制的报道仍然有限。

赵允研究组的博士后刘春颖以及工作人员熊悦以阐明这一基本问题为出发点，在果蝇细胞系中筛选出了能够与Ci结合并且可能参与调节Ci活性及稳定性的候选蛋白，通过深入研究，发现SQH在Hh信号通路中参与调控了Ci的稳定性。SQH参与保护Ci155及Ci75使之免于降解，除此之外，存在Hh的条件下，SQH能够促进Ci155加工成Ci75。研究还发现，T20S21两个位点的磷酸化对其功能的发挥至关重要，这一修饰是受Hh信号调控的。根据研究结果，作者提出了一个机制模型：SQH对Ci稳定性的调节是通过其自身磷酸化与非磷酸化修饰形式的动态平衡实现的。在Hh通路中，这一动态微调控机制避免了Hh信号通路的过度激活及抑制。存在Hh条件下，Ci主要以转录激活因子Ci155发挥功能，作为次要调节，磷酸化的SQH能够与Ci155结合，并可能招募其他降解相关蛋白共同参与了Ci155加工成Ci75的过程，并维持Ci75的少量存在，以限制下游基因的过度激活；不存在Hh条件下，Ci主要被加工成转录抑制因子Ci75，作为次要调节，此时SOH主要以非磷酸化形式存在，未被磷酸化修饰的SQH与Ci结合，并且部分抑制Ci155的降解，以此防止下游基因的过度抑制。这一研究成果在Hh信号通路研究领域第一次揭示了SQH参与调控了Ci的稳定性，有助于人们对Hh信号通路的理解以及相关人类疾病的研究。

该项工作得到了生化与细胞所分子生物学技术平台、细胞分析技术平台和果蝇资源与技术平台的支持与帮助，并得到了中国科学院、国家科技部及国家自然科学基金委的经费支持。（生化与细胞所）