是该搞一个《国际微生物组计划》了
“想搞清楚微生物如何影响人和地球的健康，需要启动一个《国际微生物组计划》”2015年10月29日的《自然》周刊刊登了德国、美国和中国的三位科学家的建议，他们分别是德国马普海洋研究所的 Nicole Dubilier教授、美国夏威夷大学的Margaret McFall-Ngai教授和中国上海交通大学的赵立平教授。
既然老赵掺和了这事，就让老赵尽量用大白话给大伙说说我们这个《国际微生物组计划》的建议到底想干什么吧。下面就对这份建议的主要内容做些翻译和解读：
首先，微生物在地球上无处不在。从美国怀俄明州黄石公园滚烫的热泉里，到 800米冰层以下的南极暗湖里，只要去找，都能发现有微生物活动。现在的人类可以说面临着前所未有的各种挑战，有化石能源枯竭危机，有传染病和慢性病对健康的威胁，有农业歉收带来的粮食短缺等等。毫不夸张地说，地球微生物群落（有个时髦的新名字叫微生物组）在地球生物圈和人类健康中起到的作用完全超乎我们原来的想像，搞清楚这些微生物组的功能和作用，会极大地帮助人类克服目前遇到的种种环境、健康和社会危机。
正因为认识到了微生物对人和地球的重要性，美国一批处在学科前沿的科学家在本周出版的《科学》周刊上，提出开展“联合微生物组研究计划（Unified Microbiome Initiative，简称 UMI）”的建议。
UMI是经由白宫科学与技术政策办公室、加利福尼亚 Oxnard的Kavli基金会组织这些科学家经过一系列研讨后提出来。UMI将把美国国立卫生研究院、美国自然基金委、美国农业部、美国能源部、美国环境总署等政府部门和私立基金会以及企业界的力量动员和整合起来，开展对人体、植物、动物、土壤和海洋等几乎所有环境中微生物组的深入研究。这是美国在推出脑科学计划和精准医学计划以后，又一个举世瞩目的大科学计划。
可以预计，就像美国的脑科学计划和精准医学计划推出以后，世界各主要国家都会纷纷响应那样，随着美国 UMI的推出，欧盟、中国、日本等国家和地区也会推出自己的微生物组计划参与竞争。
2015年 7月份，老赵到美国夏威夷大学访问，见到了正在积极推进 UMI的 Margaret McFall-Ngai教授，随后在环境微生物学戈登会上见到了德国马普海洋研究所的 Nicole Dubilier教授。与她们聊天期间，大家都意识到，随着各国对微生物组研究的重视，会有大批经费投入，会产生海量的数据。这对于我们这样的搞微生物组研究的学者，当然是一件大好事。不过，谈话间，我们也都感到，各国的微生物组研究如果缺乏必要的协调，各用各的标准，各用各的方法的话，产生的数据就难以进行比较和整合，那将会是巨大的浪费。这种无序的状态，不利于全球协调一直去解决只有把全球的数据整合在一起才能揭示的问题和规律，例如，微生物组在地球气候变暖中的作用等等。于是，我们萌生了建议各国联合起来，启动一个《国际微生物组计划》的想法。Nicole回到德国后，与《自然》杂志的微生物学科的编辑做了沟通，对方也认为这是一件重要的事情，应该呼吁一下。于是，经过 2各多月的努力，就有了今天《自然》杂志刊登的这篇建议。
“地球生物群落并没有国界线，揭示它的秘密需要全世界的努力。”
“微生物组研究的成功需要全世界生物学家、化学家、地质学家、数学家、物理学家、计算机专家以及临床专家的合作。”
“作为来自德国、中国和美国的科学家，我们呼吁在 UMI这样的计划基础上，建立《国际微生物组研究计划》(InternationalMicrobiome Initiative, IMI)，希望能够得到全世界的资助机构和基金会的支持。这样才能保证不同国家和研究领域能够共享标准，并且实现已有的微生物组研究计划的整合。”
一场微生物学革命正在蓬勃兴起
给本科生同学上课时，我在第一节课就强调，做微生物的人，需要掌握 4门技术：1）显微技术；2）纯培养技术；3）DNA操作技术；4）大数据分析技术。有了显微技术才有了微生物学科的诞生。胡克发明了显微镜，并且第一个看到了真菌的孢子长什么样子。列文虎克用显微镜看用牙签从牙齿上刮下来的东西，发现有无数的“小动物”在游动。因此，显微镜让科学家看到了一个肉眼看不到的新的生物世界。纯培养技术让科学家可以把自然界里的细菌养在实验室里，从而可以从容不迫地做各种研究。科赫第一个发明纯培养技术，把炭疽杆菌培养出来，接种给健康小鼠，结果证明炭疽杆菌是引起炭疽病的病原菌，从而创立了疾病的细菌传染学说，为人类控制传染病做出了巨大的贡献。
但是，直到上个世纪八十年代末，微生物学家认识微生物的手段一直没有发生实质性的变化，除了设备更高效和精致一点，基本原理都是靠显微镜观察和纯培养研究，与列文虎克、科赫的方法没有实质性差别。
一位叫卡尔沃兹的微生物学家彻底改变了我们认识微生物世界的方式，他第一个用细菌的 16S rRNA基因的序列对细菌进行亲缘关系的研究，结果发现，不同的细菌，这个基因的序列不太一样，亲缘关系越近的，这个基因的序列就越像。因为这个基因是所有细菌都有的，因此，用这个基因的序列可以把地球上所有细菌的“家谱”都做出来。已经有纯培养的研究的比较清楚的细菌，它们的 16S rRNA基因的序列先被测定了出来，做成了一个进化树，每个细菌是一个分支末端的一片树叶。然后，一位叫诺曼佩斯的微生物学家开始直接分析环境样品里面的 16S rRNA基因的序列，结果发现了很多未知细菌的序列。几乎每次分析一个样本，都会发现很多与已知细菌的 16S rRNA基因的序列差别很大的新的细菌。在有了高通量的二代测序技术以后，人类发现新的微生物的速度更是快到了令人瞠目结舌的地步，例如，“利用经典的微生物分类学方法，目前只鉴定出35个细菌和古菌的“门”，但是过去几年的测序研究使这一数量提高到接近 1000。”“门”是很高的生物分类单元，例如，人和跳蚤就分别属于脊椎动物门和节肢动物门。1000个门的细菌该是多么丰富多彩的生物世界啊？
新的微生物的发现不断地挑战这科学家对生物进化的认识，甚至在修改着生命的定义。例如，2003年发现的“巨病毒”，1997年第一次发现时，被错误地鉴定成细菌，因为它有着上千个基因，完全颠覆了原来对病毒的认识。因为病毒是没有自己的新陈代谢系统的，处在生命和非生命的边界上，只能在活细胞里繁殖，一般只有几个或者几十个基因。
通过对环境样品里的 DNA进行测序，不仅让我们知道自然界原来有着那么多奇奇怪怪的微生物，而且开始让我们知道这些微生物对地球的健康和地球上的植物、动物乃至人类的健康都是至关重要的。
例如：“存在于农作物、树木和其他植物内部和表面的微生物、以及这些植物生长的土壤里的微生物，为植物提供了氮、磷和其他许多重要的营养素。这些微生物还能降解污染物，抑制病原菌的活动。许多公司，比如孟山都（Monsanto），认识到土壤和植物共生微生物提高农业生产率的能力仍具有巨大的开发空间，正在投入成百万的美金用于该领域的研究和开发。”
“海洋微生物通过光合作用产生我们呼吸需要的 50％的氧气，并从大气中清除了大致相同比例的二氧化碳。另外，海洋微生物还清除了全世界海洋中90%的甲烷。在过去的十年中，研究性航海，比如Tara Oceans和Global Ocean Sampling Expedition已经采集、测序并分析了大量的海洋微生物。”海洋中的细菌、古菌、病毒和真核微生物是地球上的初级生产者，它们可以把二氧化碳变成有机物为食物链的底层提供营养素，有些微生物可以参与有机物的再次矿化过程，还有的可以在海底沉积碳素。因此，微生物参与了地球的物质大循环，没有微生物，地球将是一片死寂。
“通过分析人体表面和内部的微生物的基因组、转录组、蛋白质组和代谢组（这些组学分别对基因、RNA、蛋白质和代谢物进行分析），人类开始认识到微生物在维持人体健康中起到的关键作用。比如，组成复杂的肠道菌群能够帮助人体抵御疾病、为人体提供营养、甚至在出生之前就开始影响人体的发育。”最近有研究发现，母亲肠道菌群产生的代谢物可以进入胎儿体内，从而影响胎儿的发育。而有益菌通过母亲的产道、乳汁和皮肤在新生儿出生后第一时间进入肠道，形成优势菌占领肠道，是保证一生健康的重要基础。有益菌通过母亲世世代代传递给孩子，成为在基因遗传之外，每个家族可以世代传递的最宝贵的健康财富。
微生物革命的绊脚石
文章认为，有两个主要绊脚石阻碍了我们对微生物在生物圈中起到的作用的认识。一是生命科学领域的不同学科之间的 “碎片化”，二是正在进行的微生物组研究之间缺乏协调合作。
长期以来，科学家都是在各自的学科领域活动。例如，植物学家和动物学家可以对微生物没有任何关注，但依然可以在自己的学科取得很大成就。但是，越来越多的研究表明，“对植物和动物的研究都要根植于微生物学”。例如，“数十年来，科学家们都在人体生理和基因表达的范畴内研究哺乳动物消化道的昼夜节律。然而就在过去的两三年间，生物学家发现，每天肠道运动的周期性，如消化酶的产生、肠道细胞的基因表达等等，都依赖于肠道菌群的活动。微生物产生的化合物可以直接改变肠道，或进入宿主的血液系统，通过神经、激素和免疫通路影响中枢神经系统。”
现有微生物组研究计划的问题
2005年10月，在巴黎召开了一个“人类微生物组圆桌会议”，讨论如何在世界范围内启动人类微生物组计划，并发表了“巴黎声明”。研讨会之后，“国际科学界开展了至少8项人体微生物组研究计划，包括美国人体微生物组计划，加拿大微生物组研究项目， MetaHIT（欧盟和中国参与）以及日本的人体元基因组研究项目。”
“这些研究计划生成了大量的数据，但是很难对这些数据进行比较和整合。例如，很多人体微生物组的研究利用 16S rRNA基因识别到种（也叫可操作分类单元OTU）的水平，并确定不同细菌的进化关系。使用不同的扩增16S rRNA基因的引物（为DNA合成提供起始点），最终获得的序列数据会有很大的差别。用不同的软件包分析同一个生物样品的测序数据，对该样品含有的微生物物种数量的估计可以差2-3个数量级。”
“不同的人体微生物研究采用的方法不同，导致不能有效地比较和诠释这些研究结果。 2008年成立的国际人体微生物组联盟（International Human Microbiome Consortium）和2011年开展的国际人体微生物组标准项目（ International HumanMicrobiome Standards），已经尝试去解决这些问题。但是，许多国家的微生物组研究计划已经进行得很久了，这些协调和标准制定的努力才开始做起来。这些推动各国项目协调和标准化的努力，都遇到各个国家在数据分享和所有权和产权的政策方面的差异带来的困扰。”
全球化的解决办法
“我们认为 IMI可以能够更好的解决这些问题。任何一项微生物组的研究需要大量的合作，需要具备微生物或高等生物专业知识的基础和应用生物学家，需要能开发从海量测序数据中提取有用信息的方法的信息学家和数学家”，作为细胞间通讯和和与环境互相影响的手段，微生物产生各种化合物，并与其它生物和非生物环境之间交换这些化合物，而化学家、物理学家和工程师可以开发检测和调控这些物质的新方法。
IMI可以召集所有这些学科的专家一起工作，使微生物组的研究从目前的了解“谁在里面”的编目阶段再前进一步，去回答“谁在干什么？和谁一起干的？怎么干的？”的问题。想从一个国家招募这样广范围的具有不同专业智能、学识和技术的专家是很困难的。
“IMI的参与人员可采用比较的方法来揭示地区和全球范围内微生物组结构和功能的关系。对美洲原住民和以狩猎采集为生的非洲人的研究展示了比较学方法的潜力。与居住在工业化社会的人相比，美洲原住民和以狩猎采集为生的非洲人的肠道微生物的多样性更高，而肠道菌群的高多样性与更高的健康水平可能有关系。”
“与单独一个国家所能产生的知识相比，IMI通过将全球各地科学家的数据汇总在一起，能够产生更多的知识，认识更深刻和普遍的规律。由于测序仪器价格持续走低，大量的单个实验室产生的数据量将很快超过传统大型测序中心（例如加利福尼亚沃尔纳特克里克的联合基因组研究所JGI）。但是，对于任何一家实验室，测序样本数还是有限的，而且研究者的生物信息学分析能力也有限。”因此，如何把成千上万的单个实验室产生的数据进行整合和关联，发现影响全球的普遍性的规律，成为“国际微生物组计划”能否成功的标志。
“IMI可以推进来自不同研究所和国家的数据的整合，这对没有足够基金来支持全球性研究项目的国家尤其重要。例如，云端计算平台可以允许研究者测序数据一出来就进行上传和分析。此外，IMI还可以控制和管理对元数据的调取和利用（以一个人体肠道微生物样品为例，元数据即指与宿主疾病表型相关的数据），如果没有元数据，测序数据的解读是不可能的。这也可能是一种保护研究人员、资助机构和有关国家的知识产权的方式。”
我在2007年国际微生物组联盟成立(IHMC)以后，一直担任执行委员会的委员。IHMC一直试图解决各国数据的共享问题，但却困难重重。一个很重要的原因是，科学家和给他们提供经费的政府机构都担心数据共享以后，别人把自己辛辛苦苦采集的数据拿去抢先发表论文和申报专利，如果这样，没法子向纳税人交代。DNA序列数据本身是很难利用的，想解读这些序列数据的意义，需要有描述样本的特性的数据，也就是可以“解释数据的数据”，叫做“元数据”。想知道病人和健康人的肠道菌群的 DNA序列的差别，就需要知道，哪些序列是病人样品来的，哪些是健康人样品的，否则，一大堆 DNA数据很难利用。正因为元数据是解释DNA序列数据的关键，IHMC在达成 DNA数据应该即时共享，也就是只要经过整理达到基本的标准，就应该共享，但是，对涉及到健康有关的元数据，各国都以涉及到病人隐私，知情同意书里不允许与第三方共享等办法来避免把元数据提交到公共数据库，以此来保护自己，避免出现自己的数据自己解读不了，结果被别人抢先发表和申报专利的尴尬局面的出现。不过，目前国际上没有统一的数据交换行为准则和适用的交换机制。单个实验室虽然可以产生不少数据，由于样本数偏少和缺乏相应的计算工具和经验，也很难把自己的数据深入挖掘，发现规律。从这个意义上说，各个实验室其实也希望能有一个机制，既可以共享数据，还能够共享数据以后产生的知识产权。IMI设想通过有控制地释放元数据来达到这一目的，这是IMI不同于以往很多共享数据的努力的地方。
“最重要的是，当科学家需要解决影响全球生态圈的问题时，IMI就是必不可少的了。虽然世界各地发生的微生物组参与的影响生物圈的事件并不相同，但是这些事件造成的影响却可以被全世界感受到。微生物组产生的温室气体，比如过度施肥的中国农田中反硝化细菌产生的氮氧化物、澳大利亚和新西兰成百万头瘤胃动物消化道中的古菌释放的甲烷，可能很大程度上促进了全球变暖。亿万吨人工制造的有毒化学物质进入环境，已经压倒了地球微生物降解和循环利用这些物质的能力。抗生素的滥用促进了慢性疾病，包括肥胖、糖尿病和癌症的世界性大流行。解决这些问题的办法还是要来自于各地自己的努力，但是，IMI对于保证国际科学界产生的数据具有可比性是必不可少的。”
“对于 IMI应该如何设计、运行，我们并没有全部的答案。因此，我们认为，建立一个国际微生物组研究计划的第一步应该是把全世界优秀的、能够引领微生物组研究方向的科学家聚集起来，讨论IMI的目标。不过，即使在这个起始阶段，还是可以提出IMI需要具备的要素的（见“国际微生物组研究计划的四个职责”）。”
“只要相关领域的研究群体都愿意重新开始并遵守新的规则，我们相信一项国际微生物组研究计划比其他方法更能有效地促进研究的标准化和协调性。这个计划具有前瞻性，因为研究世界上所有微生物所需要的方法和工具才刚刚出现。而且，如果能够借鉴研究海洋生物的项目“Census of Marine Life”那样，成立由来自生命科学各个领域的研究人员组成的工作组，IMI的研究范围比已有的任何一项研究项目都要广阔。”
“最后，IMI可以对解析研究数据、发表论文和申请专利非常重要的元数据（metadata）加以整理，并控制对这些元数据的访问权，以此解决数据共享和知识产权保护纠纷。产权保护一直困扰着以前的各种计划和项目的数据共享问题。”
“必须尽快启动国际微生物组计划，这样才能避免在不同国家开展各自的微生物组研究计划以后，为了协调合作和数据共享，再去做各种纠正和补救。我们希望那些已经在国际研究的开展中起关键作用的私人基金会支持IMI的建立，包括资助海洋微生物项目（MarineMicrobiology Initiative）的 Gordon and Betty Moore基金会、资助Census of Marine Life项目的Alfred P. Sloan基金会、资助 Brain Initiative的 Kavli基金会、以及资助Global Health Program的Bill Melinda Gates基金会。”
我们为什么呼吁由各种非盈利为目的的私立基金会联合起来启动IMI，而不是由政府机构来做这件事情呢？一个很重要的原因是，各国政府是用自己国民的税金来支持自己的微生物组计划，他们和他们支持的科学家最终都要对纳税人的钱负责人，必须向自己的国民报告钱花了以后，有哪些成果，特别是形成了哪些知识产权，促进了哪个行业的技术进步。在这样的背景下，各国政府机构和他们资助的科学家很难坐下来讨论清楚数据共享的问题，关键是在知识产权上难以达成一直。而目前比较紧急的，是要对采样、DNA提取和测序流程等数据采集的方法做标准化，同时，也需要对如何解读数据以及解读成果的共享达成一直的意见。考虑到几个大的基金会，已经在投入巨资支持微生物组研究，而它们的主要目的不是产生知识产权，而是产生令全人类都受益的新知识。因此，由私立基金会资助一批学科前沿的科学家，率先形成数据采集和共享的规范，相对可能比较容易一些。在这些规范形成以后，再鼓励政府资助的科学家加入。其实，只要各国政府资助的项目能依照IMI建立的标准去采集数据，也就令IMI的使命完成了一大半。
因此，“我们也鼓励各国的资助机构把他们的研究计划向国际合作开放、并采纳 IMI制定的任何标准。最后，我们呼吁所有的科学家通过共享数据来帮助IMI成为可能。”
“通过开展一项国际微生物组研究计划，我们可以获得成果真是不可胜数。缺乏协调的、不同国家各自为政的微生物组研究计划必定会浪费研究者的精力和纳税人的金钱。让我们超越国界线的藩篱，获得能够使整个人类社会受益的普适的科学认识吧。”
“国际微生物组研究计划（IMI）的四个职责指导原则。建立一个工作组，负责监督微生物组研究指导原则的制定和实施，充分利用并改进其他项目（比如 Earth MicrobiomeProject）已经建立的原则。这个工作组制定方法学、数据分析、数据共享、知识产权的标准，并与资助机构和出版商一起确保研究人员遵守这些原则。
首要任务。以保证地区和全球范围内的数据的比较分析为目标，确定一个共同的研究日程。比如，在人类微生物组研究中，增加采样人群的数量和多样性可以成为一个首要任务。
研究工具。为微生物组研究找到新的跨学科的研究方法。例如，能够分辨亚细胞结构和揭示微生物细胞功能的共聚焦、低温X线断层摄影术等成像技术，监测微生物代谢物的产生和交换的方法。
论坛。建立交流平台，使同一国家和不同国家的研究可以进行讨论和交流，开展培训新一代微生物组科学家的项目，开展教育吸引普通大众的推广项目。一个很好的例子是“ Ocean Sampling Day’scitizen’s campaign”活动，招募能够帮助采集环境数据的公民。”
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