2015年诺贝尔化学奖揭晓
北京时间10月7日下午5点45分，2015年诺贝尔化学奖揭晓，瑞典、美国、土耳其三位科学家Tomas Lindahl、Paul Modrich和Aziz Sancar获奖。获奖理由是“DNA修复的机制研究”。
Tomas Lindahl，瑞典公民，1938年1月28日出生于瑞典斯德哥尔摩，1967年获得博士学位。目前任职于英国弗朗西斯-克里克研究所。
Paul Modrich，美国公民，1973年从美国斯坦福大学获得博士学位。目前为美国杜克大学教授及美国霍华德-休斯医学研究所研究人员。
Aziz Sancar，土耳其公民，1946年出生于土耳其萨乌尔。目前为美国北卡罗来纳大学医学院教授。
DNA修复的细胞工具箱
2015年的诺贝尔化学奖授予Tomas Lindahl, Paul Modrich和Aziz Sancar三位科学家，因为他们从分子水平上揭示了细胞是如何修复损伤的DNA以及保护遗传信息的。他们的研究工作为我们了解活体细胞是如何工作提供了最基本的认识，并有助于很多实际应用比如新癌症疗法的开发。
每一天，我们的DNA都会在紫外辐射、自由基和其他致癌物质的作用下发生损伤，但即使没有这些外部伤害，DNA分子也天生就不是个安分的家伙——细胞的基因组中天天都要发生数千次的自发变化。而且，每当细胞产生分裂、DNA发生复制时，缺陷都会产生，这样的事情每天都在人体中重演上百万次。
而我们身体内的各种遗传物质并不会瓦解、演变成为一场化学混乱的原因则在于，一系列的分子机制持续监视并修复着DNA。2015年的诺贝尔化学奖授予给了这三位先驱科学家，表彰他们为从分子水平上详细揭示若干个此类修复是如何运行的原理而做出的贡献。
在20世纪70年代早期，科学家们认为DNA是一种非常稳定的分子，但Tomas Lindahl却发现，DNA会以一定的速率发生衰变——按此速率，地球上的生物甚至都不该存在并发展下来的。这让他揭示了一种分子机制——碱基切除修复——该机制不断地抵消了DNA的崩溃。
Aziz Sancar绘制出了核苷酸切除修复机制，细胞利用切除修复机制来修复UV造成的DNA损伤。天生缺失这种机制的人暴露在太阳光下，可导致皮肤癌的发生。细胞还可利用此机制修复致突变物或其他物质引起的DNA损伤。
Paul Modrich证明了细胞在有丝分裂时如何去修复错误的DNA，这种机制就是错配修复。错配修复机制使DNA复制出错几率下降了一千倍。如果先天缺失错配修复机制可导致癌症的发生，例如遗传性结肠癌的发生。
细胞是如何工作的，掌握了这些知识，就可以用来研发新型治疗癌症的方法。
专家解读2015年诺贝尔化学奖
北京时间10月7日下午，瑞典皇家科学院将今年的“诺贝尔化学奖”颁发给了三位科学家，以表彰他们对于DNA修复的机理研究。获奖者分别是来自瑞典的托马斯•林达尔（Tomas Lindahl）与美国的保罗•莫德里（Paul Modrich）和土耳其的阿齐兹•桑贾尔（Aziz Sancar）。
其中，托马斯•林达尔是中国科学院海外特聘研究员。
诺奖委员会称，三位科学家从分子水平上揭示了细胞如何修复损伤的DNA以及如何保护遗传信息，为我们了解活体细胞是如何工作提供了最基本的认识，有助于新癌症疗法的开发。
对探索生命本质意义重大
DNA双螺旋结构被发现后，人们一度认为DNA是固定不变的结构。上世纪七、八十年代，从斯德哥尔摩卡罗琳斯卡医学院获得医学博士学位的托马斯•林达尔发现，DNA并不像人们想象中的那样稳定，而是会在紫外线、自由基及其他外部条件影响下发生损伤。但是，DNA的特殊性在于，它是细胞中唯一可以在受损后被修复的分子。正是由于一系列的分子机制持续监视DNA，并及时“修修补补”，我们体内的遗传物质才免于崩溃瓦解，生命体相的对稳定状态才得以维持。
中科院北京基因组所研究员杨运桂告诉《中国科学报》记者，“修复”机制确保了维持生命存在的遗传物质DNA的稳定性，这一机制是维持生命体健康的根本。“可以说，托马斯首先发现了DNA损伤的现象以及修复的机制，都是生命最本质的科学问题。”杨运桂指出。
研究陆续发现，生命体的衰老、癌症和许多重大疾病都和基因组不稳定有关。在北京师范大学生命科学学院教授牛登科看来，深入研究DNA的损伤和修复机理对了解相关疾病的起源、降低某些遗传病的发病率、降低DNA的损伤率和突变率至关重要。“未来，甚至有望为遗传病人进行定向的基因治疗。”牛登科告诉《中国科学报》记者。
北京大学生命科学学院教授孔道春也表示，在应用方面，DNA修复还将有助于基因检查，可能突破对癌症的早期诊断和预防的难题。
三种路径奠定基础
“从重要性来讲，与DNA修复的研究早就该获奖了。”孔道春，诺奖桂冠姗姗来迟的原因，可能是因为在这个领域做出过重要贡献的科研人员实在太多。
孔道春向《中国科学报》记者解释，上述三位获奖者分别发现了三种不同DNA损伤的修复路径：碱基脱落、碱基错配以及嘧啶二聚体，并且最早发现了参与各损伤修复的酶。这三种路径的发现，奠定了当今DNA修复领域研究的基础。
“他们三人不仅做出了开创性的研究，在后续的机理研究中也长期走在世界前沿。”孔道春评价。
例如，除了DNA损伤和修复现象外，托马斯还发现了多种DNA碱基切除修复和核苷酸切除修复重要基因，及这些修复基因的缺陷与人类疾病包括“着色性干皮病”、系统性红斑狼疮等关联。这些成果打开了DNA修复研究领域的大门。
在牛登科看来，与发现DNA双螺旋分子的沃森和克里克不同，这几位科学家也许并没有一篇划时代的论文，他们获奖，凭借的是数十年如一日，在特定领域里做着领先于世界的研究。“每一篇论文都保持着较高的质量。”
DNA修复在中国 2005年，杨运桂来到英国癌症研究署从事博士后工作，他的导师便是皇家科学院院士托马斯•林达尔博士，成为托马斯的关门弟子。杨运桂向《中国科学报》记者表示，托马斯不仅是一位名符其实的好学术导师，还是一位杰出的科学管理者。他领导卡莱尔学院（Clare Hall）研究所一共招收了不到20位独立研究员，就产生了10多名英国皇家科学院院士、两位诺奖获得者，包括2001年获得诺贝尔生理与医学奖的蒂姆•亨特（Tim Hunt）。
在杨运桂看来，托马斯不仅在科学上非常严谨，还很关心学生生活的方方面面。“他知道我带着全家在英国工作，特地为我涨工资。”2008年，杨运桂结束了在托马斯实验室的博士后生涯。托马斯告诉他，“我支持你回中国发展，为中国的生命科学基础研究贡献你的力量。”
不久后，杨运桂入选中科院“百人计划”，来到北京基因组研究所建立了自己的实验室。“从当初建立实验室到如今的一些科学研究方向和细节，托马斯一直站在我身后，支持着我。”杨运桂对导师的支持表示由衷的感谢。
孔道春与保罗•莫德里师出同门，虽然他入学时莫德里早已离开，但他对这位前辈的治学严谨也深有耳闻。孔道春说：“他们都具备对科学的洞察力和预见性，更善于把握科研的发展方向，总是知道什么问题最重要、最值得研究。”
目前为止，托马斯三次来到中国进行学术交流和指导。最近一次在2014年，他来到中国参加第四届DNA损伤应答与人类疾病国际研讨会时，曾向与会者表高度评价了中国学者在该领域中取得的进步。
“国内的学者正在这个生命科学的前沿领域中开展越来越多的原创性研究。”杨运桂说，他回国时，国内只有不超过20个研究组开展与DNA修复领域直接相关的研究，如今不少于80余个研究组参与了这个重要前沿基础领域的研究。
兴趣、思路和好奇心是基础研究取胜的法宝：2015年诺贝尔化学奖
DNA是非常长的分子，人的一个细胞DNA分子长度可以达到2米长。人类受精卵分裂时，DNA可以复制，子代细胞能获得全套DNA，此后细胞每分裂一次，2个细胞变为4个，4个变为8个。一周后胚胎可以形成128个细胞，每个细胞都拥有相同的遗传无知。此时DNA总长度可以达到300米。成年人数万亿细胞，DNA总长度可以到达从地球到太阳500倍的距离。
尽管如此，每个细胞DNA仍然保持和原始受精卵类似的序列。这显示了生命分子的伟大，因为从化学角度考虑，这几乎是不可能发生的。因为一方面，任何化学过程都会发生随机错误。另一方面，DNA也会受到环境辐射和许多活性分子（如自由基）的损伤。从化学角度考虑，人类在发育成婴儿前就会变成一堆无序馄饨的化学混合物。
我们的DNA能保持金刚不坏之神力，全靠一种分子修复机制的呵护。通过一系列蛋白对基因序列进行检测，不断校对基因序列并对发生损伤的部位进行修复。2015年诺贝尔化学奖授予Tomas Lindahl、Paul Modrich和Aziz Sancar，就是因为三位同学对这一生命基本化学过程的研究。他们的系统研究对人类理解活细胞发挥功能，以及许多遗传疾病、癌症和衰老等过程中的分子原理，提供了重要知识。三位科学家独立地对这一领域开展了研究。
一、善于独立思考的瑞典科学家Tomas Lindahl
1960年代，当时科学界认为，作为遗传物质的DNA分子，保持稳定是自然而然的事，虽然进化需要突变，但每代都不能发生太多突变，否则多细胞生物就不可能存在。但是正在美国普林斯顿大学做博士后的Tomas Lindahl此时对DNA稳定性提出质疑，他当时主要研究RNA。实验进行地不那么理想，实验过程需要对RNA进行加热，但这会导致RNA分子迅速降解。一个问题一下子跳到Lindahl脑内，尽管人们都知道DNA稳定性高于RNA，但是如果RNA受热会快速破坏，那么DNA靠什么众生保持稳定。几年后他返回瑞典卡罗林斯卡医学院，他开始寻找这个问题的答案。一些直接实验证据证明他的怀疑是正确的，非生命的DNA虽然稳定，但仍然会发生可检测到的降解。Lindahl估计，每天基因组都会发生数千次的损伤，这与生命能持续生存的现象直接相悖。于是他提出一定有一套修复DNA缺陷的分子系统。通过这一基本思路，Tomas Lindahl打开了这一新领域的大门。
Tomas Lindahl开始用细菌为研究对象，寻找能修复损伤DNA的酶。和人类一样，细菌的DNA也是AGCT四种核苷酸组成。DNA分子中最薄弱的核苷酸是胞嘧啶，胞嘧啶容易失去氨基，能导致遗传信息发生改变。
正常DNA双螺旋结构中，胞嘧啶C和鸟苷酸G配对，失去氨基的胞嘧啶C会与腺苷酸A配对。如果这种缺陷持续存在，就可以在DNA复制后发生基因突变。Lindahl意识到，细胞必须有修复这种变化的方法，于是在细菌内寻找能修复这种改变的酶。1974年，他发表了这方面的研究。此后在长达35年研究职业中，Tomas Lindahl发现并鉴定了大量DNA修复蛋白。
1980年代，他在英国帝国癌症研究基金会获得一个职位，1986年，新设立的克莱尔霍尔实验室，该实验室后来以其科学创新能力而闻名。Lindahl逐渐完善了“碱基切除修复”分子机制的全部过程。这一修复机制涉及糖苷酶(glycosylases)。糖苷酶与他在1974年发现的一种酶很相似。这种酶负责的碱基切除修复过程在人体内同样存在。1996年，Lindahl成功在体外确定了人体内DNA修复机制。但是他意识到，即使存在修复机制，细胞内DNA分子损伤仍然无法完全避免。
二、追寻科学梦想的Aziz Sancar教授
一些环境因素，如紫外线辐射会造成DNA损坏。大部分细胞用于修复紫外线导致的破坏通过切除修复机制。切除修复机制是土耳其科学家Aziz Sancar最早发现的。
Aziz Sancar在伊斯坦布尔大学学医学时就对生命分子非常痴迷。毕业后Sancar在土耳其做了几年医生，1973年，他了解到一种奇怪的现象，致命剂量紫外线照射细菌，蓝色光可让这些细菌复活。这引起了他的极大兴趣，他决定去学生物化学。因为美国科学家Claud Rupert曾经研究过这一现象，Sancar决定到达拉斯Claud实验室学习。1976年，Sancar成功克隆了紫外线DNA损伤的修复酶基因：光修复酶(photolyase)，并成功地用细菌进行了过表达。这就是他的博士毕业论文，研究没有引起人们关注。博士毕业后，他先后三次申请博士后研究职位，都遭到拒绝。关于光修复酶的研究不得不暂时停下来。为了能继续开展对DNA修复机制的研究，Sancar在耶鲁大学医学院找到一份实验室技术员的工作，Sancar在这里完成了他获得诺贝尔化学奖的工作。
当时人们知道，细菌拥有两种紫外线DNA损伤的修复机制，一种是光修复酶，需要依靠光照发生作用。另一种是在黑暗中起作用。Sancar在耶鲁大学的同事早在1960年代中期就开始对这种黑暗中起作用机制进行了研究。他们借助三种对紫外线敏感度不同的细菌，确定了vrA，uvrB 和 uvrC三种不同的基因变异。Sancar对这种黑暗中起作用的修复机制也充满极大兴趣。几年后，他成功确定了与这三种不同基因变异相关的修复酶。证明了这种酶能特异性识别紫外线造成的DNA损伤，并能在分别在受破坏片段的上方和下方DNA链条上进行两次切割，从而去除整个受破坏的12~13个核苷酸DNA片段。
Sancar的发现颠覆了整个研究领域，1983年，他发表了自己的研究成果。这项成就让他获得北卡罗来纳大学生物化学副教授的职位，在这里他完成了“核苷酸切除修复”机制的进一步工作。
三、充满好奇心的Paul Modrich
Paul Modrich也是以一个有关于细胞DNA修复机制的模糊想法开始的研究。
Paul Modrich在美国新墨西哥州一个小城长大。当地的自然景观激发了他对自然界浓厚的兴趣。有一天，做生物老师的父亲突然对他说：“你应该去学一点DNA的知识。”这是1963年，1962年，沃森(James Watson)和克里克(Francis Crick)因发现DNA双螺旋结构被授予诺贝尔奖。
多年后，DNA真的成为PaulModrich 生活的中心。他在斯坦福大学读博士，在哈佛大学做博士后，在杜克大学担任助理教授，Paul一直与DNA酶打交道，使用DNA连接酶、DNA聚合酶以及限制性内切酶Eco RI开展研究。1970年代末，Paul的研究兴趣转向Dam甲基化酶时，一不小心又再次撞进了另外一个DNA相关研究。
Dam甲基化酶负责DNA与甲基成分结合。Paul的研究展示，这些甲基成分可以充当指示牌作用，帮助特定限制性内切酶在DNA分子链正确位置上切割。几年前，哈佛大学分子生物学家Matthew Meselson等提出DNA上甲基的一种不同信号机制。借助分子生物学技巧，Meselson等构建了一种带数个DNA碱基错误配对的细菌病毒。如在其碱基配对中，原本应该在A对面是T被改成了C。他用这些病毒去感染细菌时，这些被感染的细菌竟然修复了这些配对错误。没有人知道为何细菌能够修复这样的错误。Meselson等在1976年提出一种猜想，认为细菌存在某种修复机制，能在DNA复制时改正错误。如果的确如此，那么或许DNA上这些甲基能够帮助细菌作出判断。究竟用哪一条DNA分子链作为复制改正的模板。作为一条带有配对错误的新DNA链条，是没有经过甲基化的，或许这就是细菌识别正确与错误DNA分子链版本的标志？
正是在针对DNA甲基化研究方面，Paul与Meselson的工作产生了交集。于是两人开始合作，共同创造了一种带有数个DNA配对错误的病毒。Paul的Dam甲基化酶用来为DNA分子链添加甲基。当用这些病毒感染细菌之后，受感染的细菌改正了那些缺乏甲基的DNA分子链。研究结果表明，DNA配对错误的修正是一种自然过程，能够在DNA进行复制时修正其中的错误，其原理是利用未甲基化DNA为参考链，识别存在配对错误的DNA分子链。
这一发现成为Paul此后多年系统性研究的开端，后来他克隆并研究了多种错误配对修复机制。1980年代末，他能在试管中重现复杂分子修复机制并在极高的细节程度上对这一机制开展研究。在1989年发表了相关工作的结果。也对人体内的这一修复机制进行了研究。目前我们知道，人体内进行染色体复制时，这种配对错误修正机制起到了关键性的作用，但我们目前仍然不清楚机体是如何识别最初版本的那条染色体链条的。
除了碱基切除修复机制、核苷酸切除修复机制以及配对错误修复机制，还存在着其他一些DNA修复机制在帮助维护DNA序列的稳定。这些修复系统随时修正数以千计因太阳照射、吸烟或其他有害物质摄入导致的DNA损坏，对抗每次细胞分裂时出现的DNA自发性突变倾向，在复制阶段，配对修正机制需要修正数以千计的错误配对。一旦离开这些修复机制，我们的基因组将会崩溃。只要有错误发生，遗传信息都可能发生变化，患癌症的风险就会上升。
人患各种癌症的背后，几乎一定与这些修复机制被关闭或失效有关。一旦这些DNA修正机制失去作用，癌细胞DNA就会变得不稳定，这也是为何癌细胞时常会发生变异并变得对化疗耐受的原因。同时，这些细胞甚至比健康细胞更强大的修复能力。一旦离开了修复机制，它们的DNA将会遭受严重破坏，以至于细胞将会死亡。研究人员正在尝试利用这一点开发对抗癌症的新药。抑制这种修复机制，或许将能够减缓甚至阻止癌细胞生长。利用这一点来对抗癌症的药物已经被研制出来，如一种名为“olaparib”的药物。
总之，2015年度诺贝尔化学奖所授予的这项基础性研究，不仅加深了我们对于自己身体运行机制的认识，也将让我们研制出拯救生命的新型药物。或者用Paul Modrich的话来说，“基于好奇心的研究非常重要，因为你永远不知道它会把你带向何处。当然，有一点点好运气也会很有帮助。”
