PLOS Pathogens:武汉大学生科院吴叔文课题组揭示天然免疫新调控机
9月26日,国际权威期刊《PLOS Pathogens》在线发表武汉大学生命科学学院吴叔文课题组的一篇研究文章，题目为“DYRK2 Negatively Regulates Type I Interferon Induction by Promoting TBK1 Degradation via Ser527 Phosphorylation”。该论文发现了天然免疫通路中一个新的负调控分子DYRK2，阐明了它对该通路中具有重要作用的蛋白激酶TBK1的调控机制。文章的第一作者为我院2010级博士生安泰，吴叔文为通讯作者。
机体通过细胞表面或者胞浆中的模式识别受体检测病毒入侵后，激活一系列的级联反应诱导干扰素和细胞因子表达而启动天然免疫效应。天然免疫反应对清除病毒和促进适应性免疫的成熟非常重要。这些细胞因子的诱导产生受到精密调控，以免对机体产生有害损伤甚至引起免疫疾病。TBK1 是细胞抗病毒信号通路中的重要调控分子，机体中无论是RNA病毒识别模式受体(TLR3/RIG-I/DNA5),还是DNA病毒识别模式受体(TLR9/cGAS)都能通过各自的接头分子招募TBK1(少数细胞中为IKKe)活化转录因子IRF3/IRF7从而诱导抗病毒细胞因子的表达。但有关TBK1的负调控机制目前仍不是非常清楚。我们的研究发现，病毒感染机体后，一旦足够的抗病毒细胞因子产生后，蛋白激酶DYRK2被活化并磷酸化TBK1 527位的丝氨酸，磷酸化的TBK1被NLRP4招募到E3 泛素连接酶DTX4，发生K-48泛素链修饰最终被蛋白酶体所降解。TBK1被降解后，抗病毒细胞因子停止产生，避免对机体产生损伤。我们首次发现 527位丝氨酸是TBK1的一个重要负调控位点，丰富了细胞抗病毒天然免疫的理论体系。
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原文摘要：
Viral infection activates the transcription factors NF-κB and IRF3, which contribute to the induction of type I interferons (IFNs) and cellular antiviral responses. Protein kinases play a critical role in various signaling pathways by phosphorylating their substrates. Here, we identified dual-specificity tyrosine-(Y)-phosphorylation-regulated kinase 2 (DYRK2) as a negative regulator of virus-triggered type I IFN induction. DYRK2 inhibited the virus-triggered induction of type I IFNs and promoted the K48-linked ubiquitination and degradation of TANK-binding kinase 1 (TBK1) in a kinase-activity-dependent manner. We further found that DYRK2 phosphorylated Ser527 of TBK1, which is essential for the recruitment of NLRP4 and for the E3 ubiquitin ligase DTX4 to degrade TBK1. These findings suggest that DYRK2 negatively regulates virus-triggered signaling by targeting TBK1 for phosphorylation and priming it for degradation, and these data provide new insights into the molecular mechanisms that dictate the cellular antiviral response.
DOI: 10.1371/jouRNAl.ppat.1005179
作者：吴叔文
