PNAS：中国科大发表文章揭示了激酶Mps1对有丝分裂中微管附着中
8月3日，中国科技大学博士生导师姚雪彪教授带领的研究小组，在《PNAS》发表一项研究成果，题为“Dynamic localization of Mps1 kinase to kinetochores is essential for accurate spindle microtubule attachment”。这项研究对于有丝分裂过程中激酶Mps1活性在着丝粒上的时空动态，提供了新的机理性见解。
在有丝分裂过程中，复制的基因组要忠实地分配到两个子细胞中，就依赖于适当的着丝粒-微管(MT)附着。着丝粒-MT附着缺陷，会导致染色体错误分离，从而导致非整倍性——癌症的一个标志。
为了保证正确的染色体分离，细胞利用纺锤体装配检查点(SAC)，来监控着丝粒的双轴取向，并控制细胞分裂的中-后期过渡。细胞仅在SAC感到满足之后才进入细胞分裂后期，从而需要所有的着丝粒附着于MTs，并被合适地双向拉伸。作为SAC的核心组成部分，进化上保守的激酶单极纺锤体1(Mps1)一直都参与调控染色体排列，但是其潜在的分子机制仍不清楚。
在这项研究中，研究人员表明，Mps1包含一个内部区域用于着丝粒定位(IRK)，毗邻肽重复序列结构域。重要的是，IRK区域决定着失活Mps1的着丝粒定位，无活性的Mps1的积累，可干扰染色体排列和有丝分裂进程。具体来说，IRK区域结合核分裂周期80复合物(Ndc80C)，无活性的Mps1在着丝粒的积累，可阻止Ndc80C和纺锤体微管(MTs)之间的动态相互作用，从而导致异常的着丝粒附着。
因此，这些研究结果提出了一种先前未定义的机制，Mps1利用这种机制，通过编排Ndc80C–MT相互作用，在染色体排列中发挥作用，并强调了Mps1激酶活性精确时空调控以及着丝粒定位，在精确的有丝分裂进程中的重要性。
原文摘要：Abstract: The spindle assembly checkpoint (SAC) is a conserved signaling pathway that monitors faithful chromosome segregation during mitosis. As a core component of SAC, the evolutionarily conserved kinase monopolar spindle 1 (Mps1) has been implicated in regulating chromosome alignment, but the underlying molecular mechanism remains unclear. Our molecular delineation of Mps1 activity in SAC led to discovery of a previously unidentified structural determinant underlying Mps1 function at the kinetochores. Here, we show that Mps1 contains an internal region for kinetochore localization (IRK) adjacent to the tetratricopeptide repeat domain. Importantly, the IRK region determines the kinetochore localization of inactive Mps1, and an accumulation of inactive Mps1 perturbs accurate chromosome alignment and mitotic progression. Mechanistically, the IRK region binds to the nuclear division cycle 80 complex (Ndc80C), and accumulation of inactive Mps1 at the kinetochores prevents a dynamic interaction between Ndc80C and spindle microtubules (MTs), resulting in an aberrant kinetochore attachment. Thus, our results present a previously undefined mechanism by which Mps1 functions in chromosome alignment by orchestrating Ndc80C–MT interactions and highlight the importance of the precise spatiotemporal regulation of Mps1 kinase activity and kinetochore localization in accurate mitotic progression.
作者：秩名
