全基因组关联分析亨廷顿氏舞蹈病新突破
在发表于7月30日《细胞》(Cell)杂志上的研究报告中一个多机构研究小组描述，他们通过全基因组关联分析来自4000多名亨廷顿氏病患者的样本发现了存在于两条染色体上的一些特殊变异，这些变异在比本来预期要更早或更晚的时间首次显示出亨廷顿氏病相关运动障碍的个体中更为常见。
研究人员采取一种新方法来调查影响亨廷顿氏病(HD)症状出现的因素，鉴别出了两个基因组位点存在可以加速或延缓症状出现的变异。在发表于7月30日《细胞》(Cell)杂志上的研究报告中这一多机构研究小组描述，他们通过全基因组关联分析来自4000多名亨廷顿氏病患者的样本发现了存在于两条染色体上的一些特殊变异，这些变异在比本来预期要更早或更晚的时间首次显示出亨廷顿氏病相关运动障碍的个体中更为常见。
论文的通讯作者、麻省总医院(MGH)人类遗传研究中心主任James Gusella博士说：“以往大多数研究在探讨延缓亨廷顿氏病症状出现的方法时，都将焦点放在细胞或动物模型中的突变蛋白上，但对于这些系统中的异常与患者体内实际发生的情况之间的关联性仍然只能进行猜想。我们的方法没有依赖模型系统，而是转向了来自人类患者的DNA样本和临床数据。实际上，我们是分析了由自然完成的一项‘临床试验’的结果，在这项试验中自然存在于HD基因之外的一些基因中的变异介入影响了这一疾病过程。现在就看科学家们如何来阐明这些遗传干预发挥作用的机制，及基于对人体中这些过程运作机制的了解来开发出有效的疗法了。”
Gusella最早将HD基因定位在4号染色体上，1993年麻省总医院研究员Marcy MacDonald博士与Gusella及来自世界各地的研究人员组成的一个研究团体分离出了这一基因。之后不久，由MacDonald领导的一些研究发现，因变异而使得CAG三核苷酸重复序列数目过多的HD基因，编码生成了一种叫做huntingtin的蛋白，它是亨廷顿氏病在哪个年龄阶段出现症状主要的决定因子，CAG重复序列的数量越多，症状就出现得越早。尽管在世界各地亨廷顿氏病患者中一致观察到了这种总体模式，但在一些患者中首次出现症状的时间似乎比基于对CAG重复序列数量所作出的预测要更早或更晚一些。
尽管这些年来有一些研究调查了是否存在一些特定的基因改变了亨廷顿氏病的发病，新研究是第一次利用全基因组关联(GWA)分析，扫描个体全基因组来鉴别哪些染色体区域包含有与研究的疾病性状相关的变异。这样的研究需要相当大量的参与者，尽管研究人员尚无法精确描绘出对此负责的特异DNA变异，他们确定了改变基因在染色体上定位的区域。
这一研究小组收集了大量来自亨廷顿氏病患者的DNA样本。在当前研究的第一步，研究人员对977名亨廷顿氏病患者进行了基因分型，然后对来自另外974名患者的样本进行了第二次扫描。通过分析两次扫描的结果，寻找与每位患者运动相关症状首次出现时间和基于CAG重复序列数量的预测之间出现差异相关的DNA变异后，论文的主要作者、麻省总医院人类遗传研究中心的研究人员Jong-Min Lee，确定了15号染色体上两个位点中有一些变异与早期或晚期出现症状显著相关。
研究人员随后与美国和欧洲的多个研究小组合作，对另外2,131名患者进行了第三次全基因组关联分析。合并数据提高了与15号染色体两个变异之间的关联强度，并揭示出了8号染色体上另一个显著的变异。在3、5和21号染色体上还存在另一些变异；但这些关联尚未达到具有统计学意义。
Gusella解释说，存在于15号染色体上的两个变异，其中一个似乎与症状平均早6年出现有关联，另一个与症状平均晚1.5年出现有关联，表明这两个变异有可能以相反的方向影响了一个改变基因。两个已知靠近这一15号染色体变异区域的重要基因参与了DNA修复和复制及细胞内信号传导。一些靠近8号染色体区域的基因也与人们认为对亨廷顿氏病起作用的一些细胞过程有关。
“我们可以确定的是，定位在这些染色体区域的变异在症状出现前影响了疾病过程。阐明对此负责的确切的DNA序列变异及它们影响疾病过程的机制，应该会指引我们开发出一些药物来，生成远大于自然变异1-6年时间的影响效应，甚至有可能完全阻止症状出现。我们相信我们朝着找到这样的疗法又进了一步，只是还不能预测出精确的时间表。”
参考文献：
Genetic Modifiers of Huntington’s Disease (GeM-HD) Consortium. Identification of Genetic Factors that Modify Clinical Onset of Huntington’s Disease. Cell,30 July 2015,162(3):p516–526
本文来源于：生物通
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