新发现打破30年RNA剪接规则

生物通,2012-05-28

近期冷泉港实验室的一项新研究揭示了关于RNA 剪接数十年规则的一个新例外发现，该发现改变了对于剪接调控的普遍看法，对于与疾病相关的剪接突变具有重要的启示。相关研究论文发布在5月15日的《基因与发育》（Genes & Development）杂志上。

凡是规则总有例外，即便是一项已经流行超过30年的规则，近日来自冷泉港实验室的研究人员在一项关于RNA剪接的研究中验证了这一点。在这项研究中，科研人员关注了新生成的RNA分子在翻译成蛋白质之前在称作为剪接位点的精确位置剪切和粘贴的方式。

该研究的领导者、冷泉港实验室的Adrian Krainer教授说：“这一例外发现有可能影响当前关于导致诸如癌症和各种遗传疾病的DNA序列突变是如何触发剪接失误的认识。”

细胞为了合成一种蛋白质，首先需将编码蛋白质的基因中的指令从DNA复制到RNA。这种最初的拷贝称为前信使RNA（pre-messenger RNA），随后就像电影胶片一样对前信使RNA进行剪辑，将不必要的片段（称为内含子的连串的核苷酸）剪掉，剩余的片段（称为外显子）拼接到一起。为了剪切和粘贴机制能够正确发挥作用，最初必须通过一种称为U1的小RNA将细胞的剪接机器引导到靶向前信使RNA上每个内含子起点的正确剪接位点。

U1通过靠着靶RNA排成一排，将自身RNA核苷酸（RNA密码子碱基，A,U,C,G）与靶RNA碱基配对，使得A核苷酸配对靶RNA的U，C核苷酸配对靶RNA的G核苷酸，反之亦然，从而找到正确的剪接位点。当有11个碱基与靶RNA配上对时，U1识别内含子起点剪接位点的能力最强，但是在大多数情况下，只形成较少的碱基对。

两年前，Krainer和博士后研究人员Xavier Roca发现U1 RNA可以识别甚至看似不完美的剪接位点，这些位点似乎并没有正确匹配的RNA序列。U1没有靠着靶向内含子RNA序列的第一个RNA碱基排列，而是有时候顺着序列下滑到了下一个碱基如果这种转变将使得更多的U1碱基与靶RNA的碱基配对，由此生成了更强的匹配。

Krainer和Roca现在发现了第二种更为普遍的替代选择。不用从第一个碱基移位，他们利用一种联合试验和计算机的方法证实U1或它的靶RNA上一个或多个碱基可以“凸出”——或脱离队列——如果这能够使得周围的核苷酸在U1和靶RNA间生成更强的匹配的话。

基于对6500个人类基因中的剪接位点的研究，他们估计在40%的人类基因中有多达5%的剪接位点利用这种“凸起”机制被识别。有趣的是，其中一些非典型识别位点发生在导致疾病的突变基因中，其他一些位点则发生了选择性剪接，导致单个的pre-mRNA生成了不同的蛋白质。

美国国家卫生研究院下属国家综合医学科学研究所（NIGMS）RNA加工研究资金的监管人Michael Bender 博士说：“这项研究扩展了我们对于U1识别剪接位点规则的认识。通过扩大我们对于剪接过程机制的理解，新研究发现有可能帮助我们确定某些疾病潜在的剪接缺陷，开发出治疗它们的新策略。”