口腔、肠道微生物菌群元基因组关联分析研究揭示类风湿关节炎微生物标志物

2015年7月28日，北京协和医院和华大基因等机构的研究人员共同合作完成了类风湿关节炎（RA）口腔和肠道微生物元基因组研究。本项研究揭示口腔和肠道微生物菌群异常是RA病理生理和疾控的重要环节，并且为元基因组学辅助的RA个性化诊疗方案提供基础。研究成果于今日发表在《自然医学》杂志。

RA是一种致残率较高的自身免疫性疾病，全球患者多达数千万。一直以来RA被认为可能与细菌感染有关。然而，人们对可能参与疾病发生或疾病保护的细菌及其功能知之甚少。此外，虽然甲氨蝶呤等改善病情的抗风湿药（DMARDs）能缓解病情，却无法彻底根治，而且可能有严重的副作用。因此，全面了解RA相关的微生物菌群或有助推动我们对RA病理生理的深入探索、早期诊断和精准医疗。本研究中，北京协和医院和华大基因的团队合作，收集了未经DMARDs治疗RA患者的牙菌斑、唾液和粪便样本，以健康人群（包括直系亲属和共同生活无血缘关系亲属）作为对照，采用元基因组鸟枪法测序技术检测微生物组DNA，并对DMARDs治疗前后RA患者的口腔和肠道微生物菌群的变化进行了对比研究。

元基因组关联分析在研究肠道菌群与II型糖尿病、结直肠癌相关性方面已经取得了一定成果。而同时进行口腔和肠道微生物菌群元基因组对比关联分析并揭示其在人类重大慢性非感染性疾病中的机制尚属首次。项目的主要完成人之一、华大基因研究员张东亚介绍,某种嗜血杆菌（Haemophilus sp）在RA患者中呈现相对缺失的状态，并且其丰度与RA自身免疫抗体的滴度成反比。而唾液乳杆菌（Lactobacillus salivarius）在RA患者的牙菌斑、唾液和粪便中均显著富集，尤其是在病情高度活动患者中表现得尤为明显。

研究人员还发现了口腔与肠道菌群功能的一致性。RA患者的口腔与肠道菌群，在氧化还原条件，铁、硫、锌和精氨酸的转运和代谢，以及RA相关抗原如瓜氨酸环化的分子拟态等方面均表现出明显异常，提示这种菌群异常在RA的病理生理机制中具有重要的作用，可能直接参与疾病发生。

此外，研究人员还基于口腔与肠道微生物菌群元基因组关联分析构建了区分RA患者和健康对照人群的分类诊断模型。综合三个部位的微生物菌群分类诊断模型其诊断的准确率可提高到近100%。基于元基因组关联分析构建的分类诊断模型还可帮助判断DMARDs疗效。针对得到有效治疗、病情得以缓解的RA患者，元基因组学的改变将有助他们恢复类似健康人群的微生物菌群。本研究还发现口腔与肠道微生物菌群元基因组学还有助于区分不同疾病病程、帮助判断不同DMARDs疗效，有利于对RA患者进行疾病分层和药物疗效预警。

该项目负责人、北京协和医院张烜教授表示，这是国际上首次同时进行口腔和肠道微生物菌群元基因组关联分析并揭示其在人类重大慢性非感染性疾病中的机制和临床意义。进一步进行临床验证，有利于我们深化对RA发病机制的理解。期待在不远的将来，口腔和肠道微生物菌群元基因组关联等研究能对RA疾病分层、药物疗效预警及寻求新型治疗靶点从而达到对疾病的精准诊疗起到积极推动作用。