厦大韩家淮院士证实ROCK抑制剂可增强microRNA的功能
来自厦门大学、日本东京大学的研究人员证实，ROCK抑制剂可通过提高PAIP2表达促进靶mRNAs脱腺苷化来增强micrornA的功能。这一研究发现发布在7月17日的Nucl. Acids Res期刊上。
MicroRNAs (miRNAs)是一类长度约为22个核苷酸的内源性RNAs，它通过与靶mRNAs碱基互补配对介导重要的基因调控事件，在转录后调节基因表达，降低翻译效率及下调mRNA水平。使靶mRNAs失稳定是miRNAs降低靶mRNAs蛋白质表达水平的一个主要方式。
尽管目前尚未完全揭示出哺乳动物miRNA介导mRNA降解的分子机制，有研究表明miRNA诱导沉默复合物识别mRNAs导致了靶mRNAs快速脱腺苷化。在miRNA诱导的沉默复合物中，Argonaute (Ago)和TNRC6 (GW182)是诱导CAF1-CCR4-NOT去腺苷化酶催化去腺苷化，随后Dcp1–Dcp2复合物引导脱帽的关键蛋白。TNRC6与PolyA结合蛋白(PABP)相互作用是miRNA介导靶mRNA去腺苷化及降解的必要条件。PABP可通过拮抗靶mRNA去腺苷化而对抗mirna沉默。与之一致，PAIP2可通过负调控PABP功能来提高miRNA效率。尽管对于PABP在miRNA引导的去腺苷化中扮演的确切角色仍存在争议，一些研究表明PolyA尾缩短在miRNA引导的mRNA降解中起重要作用。
大量的研究表明，整体miRNAs表达水平下降及功能受损与包括癌症在内的各种人类疾病相关联。因此，增强miRNA功能或许可以帮助治疗因miRNAs功能下降导致的某些病理状况。
在这篇新文章中研究人员报告称，他们通过筛查一个综合药物库，发现了ROCK抑制剂可以增强整体miRNA功能。他们证实ROCK抑制剂通过PAIP2促进靶mRNAs PolyA尾缩短，整体增强了miRNA功能。他们发现采用ROCK抑制剂可以让转录因子HNF4A促进ROCK1核定位及ROCK1与HNF4A结合来提高PAIP2表达。
这些数据揭示出了ROCK1一个意外的作用：作为HNF4A的辅因子促进了PAIP2转录。表明了ROCK抑制剂或可用于治疗与整体miRNA功能受损相关的各种疾病。
原文摘要：The reduced expression levels and functional impairment of global miRNAs are related to various human diseases, including cancers. However, relatively little is known about how global miRNA function may be upregulated. Here, we report that global miRNA function can be enhanced by Rho-associated, coiled-coil-containing protein kinase (ROCK) inhibitors. The regulation of miRNA function by ROCK inhibitors is mediated, at least in part, by poly(A)-binding protein-interacting protein 2 (PAIP2), which enhances poly(A)-shortening of miRNA-targeted mRNAs and leads to global upregulation of miRNA function. In the presence of a ROCK inhibitor, PAIP2 expression is enhanced bythe transcription factor hepatocyte nuclear factor 4 alpha (HNF4A) through increased ROCK1 nuclear localization and enhanced ROCK1 association with HNF4A. Our data reveal an unexpected role of ROCK1 as a cofactor of HNF4A in enhancing PAIP2 transcription. ROCK inhibitors may be useful for the various pathologies associated with the impairmentof global miRNA function.
作者：秩名
