颜宁小组完整揭示葡萄糖转运蛋白运转机理

本报北京7月17日电（记者邓晖）16日，曾因2014年初在世界上首次解析人源葡萄糖转运蛋白GLUT1的晶体结构而振奋全球科学家的中国年轻科研团队，在葡萄糖转运蛋白GLUT家族的研究上再下一城：清华大学颜宁研究组在《自然》在线发表题为《葡萄糖转运蛋白识别与转运底物的分子基础》的长文，报道了人源葡萄糖转运蛋白GLUT3处于不同构象的3个高分辨率晶体结构，并通过与之前该组解析的GLUT1的结构比对，完整揭示了葡萄糖转运蛋白底物识别与转运的分子机理，为基于结构的小分子设计提供了直接依据。这是对GLUT家族转运机制研究的突破性进展，也为相关疾病诊断或小分子抑制剂的设计提供了重要理论基础。生命科学联合中心博士后邓东和一年级博士生孙鹏程为文章共同第一作者，颜宁为通讯作者。

葡萄糖是地球上各种生物最主要的能源物质，为生长代谢提供能量，并且作为前体参与合成其他生命组成大分子。但高度亲水的葡萄糖分子无法自由通过疏水的生物膜，其进出细胞需要依靠膜上的转运蛋白完成。主要协同转运蛋白超家族中的葡萄糖转运蛋白GLUT在此过程中至关重要。与此前解析的GLUT1处于向胞内开放的结构相比，颜宁研究组此次解析的3种高分辨率晶体结构中，GLUT3与底物分子葡萄糖的复合物晶体结构处于朝向胞外闭合的状态，分辨率高达1.5埃，是目前为止分辨率最高的转运蛋白结构，GLUT家族蛋白通过交替开放转运底物的整个过程也更加完善。

“人体中的GLUTs共有14种，目前研究较清楚的是GLUT1，GLUT2，GLUT3，GLUT4，它们负责向人体的不同组织转运葡萄糖：GLUT1主要负责葡萄糖进入红细胞和跨越血脑屏障，GLUT2主要在肝、脾、小肠等内脏细胞中发挥作用，GLUT3负责为神经系统摄取葡萄糖，GLUT4则是肌肉和脂肪组织的主要葡萄糖转运蛋白。”颜宁介绍，目前越来越多的研究发现GLUT1和GLUT3在多种实体瘤中超量表达，“肿瘤细胞的快速增殖使其处于缺氧环境中，无氧条件下依靠糖酵解产生的ATP比有氧代谢少了10倍以上，因此肿瘤细胞需要大量表达GLUT以满足葡萄糖的超量摄入，这种‘沃伯格效应’使得GLUT1和GLUT3成为具有潜在临床诊断价值的肿瘤细胞标志物。”

此项研究工作得到科技部重大研究计划的资助。

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