发现信号通路 揭示肝脏脂代谢紊乱重要分子机制

记者日前从国家自然科学基金委获悉，清华大学生命科学学院王一国研究组发现了环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）的转录激活因子（CRTC2）调控脂代谢的信号通路，从而揭示了代谢性疾病中肝脏脂代谢紊乱的重要分子机制。相关成果发表于《自然》杂志。

在肥胖、糖尿病以及脂肪肝患者体内，脂合成代谢的增强是引起甘油三酯在肝脏内异常堆积的主要原因之一。SREBP1是调控脂合成的重要转录调控因子，其合成后以非活性前体的形式存在于内质网。当胰岛素信号通路激活后，SREBP1以依赖于COPII的方式从内质网转运到高尔基体，并在高尔基体受蛋白酶加工剪切。成熟后的N-SREBP1进入细胞核，诱导脂合成相关基因的表达。尽管研究人员对SREBP1调控脂代谢的作用有了相当多的认识和理解，但对代谢性疾病中SREBP1活性增强的分子机制一直不清楚。

王一国研究组通过对CRTC2基因敲除小鼠脂肪肝表型和机制的研究发现，CRTC2通过在细胞质内与Sec23A竞争性结合Sec31A，影响SREBP1从内质网到高尔基体的转运。同时，CRTC2与Sec31A的结合受mTOR信号调控。而mTOR通过磷酸化CRTC2，减弱CRTC2对SREBP1转运和成熟过程的抑制，从而促进SREBP1的成熟。

在肥胖和糖尿病小鼠模型中，mTOR的过度激活导致脂合成代谢的增强。通过肝脏内表达CRTC2的mTOR磷酸化缺陷的突变体，可降低小鼠肝脏中脂的生成，并提高肝脏对胰岛素的敏感性。这些研究揭示了CRTC2介导的信号通路在调控肝脏脂代谢中的重要作用。