PNAS：一种心脏病疗法受到质疑

摘要 : 研究人员很早就有充分的理由相信，阻断进入心脏和脑细胞线粒体的钙离子流，是防止心脏病发作和中风所致损伤的一种方法。但是最近，美国约翰霍普金斯大学的科学家们，在对心脏细胞缺乏关键钙离子通道的转基因小鼠进行研究后，似乎对这一理论提出了质疑。相关研究结果发表在本周的《美国国家科学院院刊》（PNAS）。

研究人员很早就有充分的理由相信，阻断进入心脏和脑细胞线粒体的钙离子流，是防止心脏病发作和中风所致损伤的一种方法。但是最近，美国约翰霍普金斯大学的科学家们，在对心脏细胞缺乏关键钙离子通道的转基因小鼠进行研究后，似乎对这一理论提出了质疑。相关研究结果发表在本周的《美国国家科学院院刊》(PNAS)。

本文资深作者、约翰霍普金斯大学医学院医学系主任Mark Anderson说：“我们证实，这一钙离子通道对于心脏功能是非常重要的。但是我们的研究结果也表明，至少对心脏病发作来说，这几乎不会是用于长期治疗的一种很好的途径。”

Anderson和他的研究团队所进行的实验，摈弃了近年来我们对于“钙在心脏功能中的作用”的理解。随着器官的每次跳动，钙分子从狭小的线粒体快速移进移出，线粒体是心脏和其他细胞的动力室。在线粒体内，钙离子通常是一种很好的东西，它有助于产生能量，使细胞能够保持活力。但是近半个世纪以来，研究人员也知道，线粒体的钙过多，会破坏细胞并导致细胞死亡。在心脏病发作或中风之后，一股钙离子突然进入细胞器，会引发这种细胞死亡通路，从而导致长期的损害。

Anderson说，因此，通过阻断钙的这种大量涌入来拯救心脏和脑细胞，长期以来一直是一个希望，几年前，科学家们发现了允许钙进入和移出线粒体的特定通道，被称为线粒体钙单向传递体(MCU)。

根据这一新知识，Anderson和他的同事们制备了一种转基因小鼠，它们具有一个突变，该突变可致使小鼠在整个生命周期中心脏的MCU功能发生缺陷，并阻断心肌细胞线粒体的钙离子流，研究人员通过这种转基因小鼠，来测试阻断线粒体钙离子流的影响。

Anderson说，虽然几乎没有钙离子进入它们心肌细胞中的线粒体，但它们的心脏依然跳动和发育正常。但是，当研究人员给小鼠施加压力，使其心率增加时，小鼠的心跳速度仅勉强上升，它们的心脏肌肉失效，需要额外的氧才能发挥作用。

在进一步的实验中，科学家切断心肌细胞的氧供应，然后重新启动它——模仿一些心脏病发作时所发生的事情，他们发现，即使线粒体中的钙明显没有导致细胞死亡，但细胞仍然死亡。

相反，Anderson的研究小组发现，心肌细胞，补偿了激活其他细胞死亡途径所引起的钙缺乏，并打开了许多新的基因完成这项工作。结果证明，阻断来自线粒体的钙离子，只是改变了心脏病发作后细胞死亡的方式。

Anderson说：“尽管有研究预测，阻断这种钙离子通道可以防御钙超载，但它并不能防止细胞死亡。”将来，还需要进一步研究，来确定在脑细胞是否同样存在这种情况，但Anderson推测，这项新的研究结果，给“制造某种药物，在需要长期治疗以防心脏病发作的人当中阻断MCUs”的想法浇了冷水。

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Inhibition of MCU forces extramitochondrial adaptations governing physiological and pathological stress responses in heart

Myocardial mitochondrial Ca2+ entry enables physiological stress responses but in excess promotes injury and death. However, tissue-specific in vivo systems for testing the role of mitochondrial Ca2+ are lacking. We developed a mouse model with myocardial delimited transgenic expression of a dominant negative (DN) form of the mitochondrial Ca2+ uniporter (MCU). DN-MCU mice lack MCU-mediated mitochondrial Ca2+ entry in myocardium, but, surprisingly, isolated perfused hearts exhibited higher O2 consumption rates (OCR) and impaired pacing induced mechanical performance compared with wild-type (WT) littermate controls. In contrast, OCR in DN-MCU–permeabilized myocardial fibers or isolated mitochondria in low Ca2+ were not increased compared with WT, suggesting that DN-MCU expression increased OCR by enhanced energetic demands related to extramitochondrial Ca2+ homeostasis. Consistent with this, we found that DN-MCU ventricular cardiomyocytes exhibited elevated cytoplasmic [Ca2+] that was partially reversed by ATP dialysis, suggesting that metabolic defects arising from loss of MCU function impaired physiological intracellular Ca2+homeostasis. Mitochondrial Ca2+ overload is thought to dissipate the inner mitochondrial membrane potential (ΔΨm) and enhance formation of reactive oxygen species (ROS) as a consequence of ischemia-reperfusion injury. Our data show that DN-MCU hearts had preserved ΔΨm and reduced ROS during ischemia reperfusion but were not protected from myocardial death compared with WT. Taken together, our findings show that chronic myocardial MCU inhibition leads to previously unanticipated compensatory changes that affect cytoplasmic Ca2+ homeostasis, reprogram transcription, increase OCR, reduce performance, and prevent anticipated therapeutic responses to ischemia-reperfusion injury.

作者：秩名

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