PNAS:昆明植物所发现安全抗凝血剂

血栓性疾病对人类健康有严重危害，是现代社会死亡的一个主要原因。肝素和香豆素虽然已被长期而广泛地用作抗凝血剂，但仍有一个尚未解决的主要问题：治疗期间有严重出血的风险。一般认为，这些药物出血的风险与其抗凝血活性的非选择性相关。因此，最近有研究小组开发出人类因子Xa的选择性抑制剂(FXA)和凝血酶(FIIA)，如达比加群、利伐沙班和阿哌沙班，它们具有可预测的药代动力学;然而，这些药物不能有效降低临床应用中的出血风险。

内源性凝血途径的成分是抗血栓治疗的有用靶标，因为它们对血栓形成很重要，但是对止血作用来说并非必需。因此，开发可抑制内源性途径成分和降低出血风险的新抗凝剂，就成为一个研究热点。因子IXa (FIXa)——一种丝氨酸蛋白酶，和因子VIIIa (FVIIIa)——一种蛋白辅助因子，可形成钙和磷脂表面依赖性复合物，被称为内源性酶复合物，它可有效地将酶原因子X(FX)转化为FXa。因为内源性酶复合物是内源性途径中最后的限速酶复合物，开发这种酶复合物的抑制剂，对于满足临床需求是很重要的。然而，由于不能获得结构明确的选择性抑制剂，研究人员所取得的研究成果还很有限。

岩藻糖化胺聚糖(FG)，具有独特、复杂而不明确的结构，是一种有效的天然抗凝剂，具有非选择性和不利的活性。在这项研究中，研究人员通过FG的脱乙酰–去胺基裂解，提出一系列制备的低聚糖。通过分析这些纯化的低聚糖，研究人员发现了FG的精确结构。在这些片段当中，nonasaccharide是最小的片段，保留了内源性tenase的强效选择性抑制活性，同时避免了天然FG的不利影响。在体内，当以10毫克/公斤的剂量给大鼠施用nonasaccharide时，可抑制97%的静脉血栓，而无明显出血风险。因此，这种nonasaccharide可能作为一种新的有前途的抗凝血剂。

原文标题：Discovery of an intrinsic tenase complex inhibitor: Pure nonasaccharide from fucosylated glycosaminoglycan

原文摘要：Abstract: Selective inhibition of the intrinsic coagulation pathway is a promising strategy for developing safer anticoagulants that do not cause serious bleeding. Intrinsic tenase, the final and rate-limiting enzyme complex in the intrinsic coagulation pathway, is an attractive but less explored target for anticoagulants due to the lack of a pure selective inhibitor. Fucosylated glycosaminoglycan (FG), which has a distinct but complicated and ill-defined structure, is a potent natural anticoagulant with nonselective and adverse activities. Herein we present a range of oligosaccharides prepared via the deacetylation–deaminative cleavage of FG. Analysis of these purified oligosaccharides reveals the precise structure of FG. Among these fragments, nonasaccharide is the minimum fragment that retains the potent selective inhibition of the intrinsic tenase while avoiding the adverse effects of native FG. In vivo, the nonasaccharide shows 97% inhibition of venous thrombus at a dose of 10 mg/kg in rats and has no obvious bleeding risk. This nonasaccharide may therefore serve as a novel promising anticoagulant.

作者：秩名