吴柏林系列访谈：微小型企业在基因检测产业如何胜出（二）
导读：
在上一篇《转》访吴柏林：基因检测产业在中国的发展将进入快车道：我们准备好了吗？（一）文中，吴柏林老师诠释了精准医疗的内涵和外延，从多个方面剖析了基因检测产业的前景和目前面对的挑战和瓶颈。这一篇吴老师对不同层面的基因检测进行了解读，希望能为国内医疗界同仁、基因检测创业企业多一些启发和提示。
“以特色创新服务在竞争中发展”
转化医学网：中国的医疗体制改革正在不断深化，医疗及健康服务机构的创新与竞争正在全面展开。对此，您认为医疗及健康服务机构应该如何借力基因检测产业与健康产业的同步发展，发展创新服务能力？
吴柏林：基因检测在基因组医学/个体化医学/精准医学中的应用是多元化的，想开展特色创新服务的微小型创业企业，必需了解基因检测产业的不同层面检测和服务方向，即以疾病对象为导向和以技术平台为导向，从中选择合适的发展方向。要定位准确，不要小而全，只要做好一个方面的特色创新服务，就有可能在竞争中脱颖而出。
遗传医学层面的基因检测:主要针对罕见病，应用对象是特定群体（患者和可能患病的胎儿），主要是诊断性遗传检测和遗传筛查，包括出生缺陷、先天性多发畸形、先天性代谢异常（综合症，代谢病）；遗传性疾病（染色体病，单基因病）。这些检测可以在出生后进行（例如新生儿、婴幼儿、儿童发育期）；也可以在出生前开展（孕早中期），包括在试管婴儿的授精卵/胚胎的植入前进行（卵裂期/囊胚期），通常针对高危孕妇，即有可能生育严重的遗传病或先天性异常。对于有些要等到儿童和青少年期，甚至中年期时才表现出症状的”晚发型遗传病“，可以在早期即症状出现前作基因检测。
基因组医学层面的基因检测：应用范围更广，既包括数千种单基因病，也涵盖数百种基因组异常疾病，而且还扩展到许多常见病多发病，即多基因/多因子疾病或复杂性疾病,所以应用对象已从特定的患病群体扩展到到广大的防病群体。这些检测可以是诊断性，即检测致病基因突变或基因组异常；也可以是预测性、预后性、预防性。总体目标是早期检测出与疾病相关的基因缺陷或基因组异常（即分子病因），为疾病的早期治疗（包括干预性治疗或预防性治疗）提供证据。
“全方位的临床基因检测”
转化医学网：请简要介绍最新的诊断性基因检测和预测性/预后性/预防性基因检测的目标和特点
吴柏林：诊断性基因检测：尽管对数百种已经明确的致病基因异质性低的罕见病（即该遗传病主要是由单个基因的突变致病），仍然可以用传统的遗传医学层面的基因检测（即一次检测一个基因），但对于数千种遗传病中的大多数而言（它们往往是致病基因型异质性高或发病表现型异质性高的疾病）却完全不现实。我们现在可以应用基因组解析新技术(目前以新一代高通量测序分析/NGS和染色体微阵列芯片分析/CMA为基本技术平台）来解决，因为NGS一次就可以同时检测几十个乃至几百个基因，甚至全外显子组/2万多个基因，或全基因组/DNA全长30亿碱基对；而CMA一次也可以同步检测全基因组范围内的基因组失衡）。
预测性/预后性/预防性基因检测：实际上就是基因组医学层面的基因检测深入到个体化医学和精准医学方面的应用。比如，与药物代谢相关的基因型检测是预测性基因检测对预防药物不良反应或指导合理用药的成功范例。又比如，以与肿瘤/癌症靶向用药或化疗相关的基因型检测为根据，来指导对肿瘤/癌症的靶向精准治疗，是最重要的预测性/预后性遗传检测之一（包括分子遗传病理检测），不但可以提高对肿瘤/癌症的精准治疗，改善患者的生活质量；而且避免了不必要或没有效果的化疗，从而节省了医疗费用。目前，对已确认相关基因的肿瘤/癌症的靶向用药基因型检测已经普遍开展。
“以新技术引领对更多的疾病提供基因检测”
转化医学网：请给我们举几个例子说明一下。
吴柏林：比如疾病症状同为癫痫，已确认的致病基因至少有数十种，而涉及与癫痫发病相关的基因可能高达数百种。因此，对癫痫的基因检测只有应用NGS才有可能在临床推广。类似的致病基因高异质性疾病有很多，目前国际先进水平已经用NGS检测基因突变（SNV和indel 等），短短几年，已经涵盖了耳聋、眼病、代谢病、肾病、心脑血管疾病、免疫性疾病、神经肌肉疾病、血液性疾病、内分泌疾病、新生儿疾病、神经科疾病、骨科疾病、消化科疾病、泌尿科疾病等。
又比如，应用CMA可以检测全基因组范围内的基因组异常，常称为基因组拷贝数异常（CNV)，主要指基因组的某些区域有拷贝数的减少/缺失，或增多/重复。这些区域片断的组成从几万、几十万到几百万碱基对不等，可能涉及一个或者几十个基因，也可能累及一小段染色体，甚至一整条染色体（如21三体，唐氏综合症）。显而易见，这些新技术要比一次检测一个基因的传统方法更为高效和全面。CMA不但可以同步检测数百种与先天性多发畸形/出生缺陷相关的基因组微缺失和微扩增综合征以及染色体微小异常和区域重排，将原来低分辨率的染色体核型分析提高到了高分辨率的全基因组解析；而且还可以检测近年来新发现的几十个能够重复发生的CNV与发育迟滞、智力障碍、自闭症等多种神经/精神发育异常。可见其推广和应用的势头越来越猛。
再比如，最新的应用NGS对数百种隐性遗传病致病基因携带者的检测，是一种真正意义上的预防性基因检测，因为它不但可以在一级预防（孕前筛查）降低出生缺陷的发生率，而且提高了在二级预防（产前筛查/诊断）的针对性，即只有在夫妻双方都是该隐性遗传病致病基因携带者时才需要作产前诊断。更重要的是，它很有可能将本来是在三级预防（新生儿筛查）检测出的罕见代谢病（如苯丙酮尿症）前移到一级和二级预防中解决。事半功倍，真正地减少了出生缺陷，值得推广。
“高质量数据产生和分析，高水平报告解读和遗传咨询，是特色创新服务的重要基础”
转化医学网：如何才能做到“小而美”的特色创新服务呢？
吴柏林：除了以上介绍的可供微小型创业企业借鉴的不同层面基因检测服务，我认为特色创新服务最重要的基础是，从高质量的数据产生、分析到结果解读，从高水平的遗传咨询到疾病诊断、治疗、预防，以及健康管理方案，整个系列的规范化质量控制是至关重要的。例如这10多年来，随着GWAS的研究日益深入到许多常见病多发病（多基因/多因子复杂性疾病），几乎涵盖了人体的各个器官系统：心血管系统疾病及血脂代谢异常、神经系统疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、血液系统疾病、免疫系统疾病、内分泌系统疾病、泌尿系统疾病、骨骼系统疾病、以及肿瘤和癌症等。对已经过多方独立研究证实（包括对中国人群是否相关的研究），以及确认的与这些复杂性疾病相关的基因多态性（SNP或CNP)，本着成熟一个应用一个的原则，有临床资质的基因检测实验室都可以开展相应的疾病风险基因型检测，但需要对受检者提供一份高质量且规范化的检测结果解读报告，以及相关的高水平的遗传咨询，以便评估发病风险和预测个体对该病可能的发病机率，并以此来设计针对该个体的疾病预防和健康管理方案。
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