Cell子刊：传统基因组学研究或被改变

导读：

最近，美国国立卫生研究院的一项最新研究，可能完全改变了传统的基因组学研究。他们不是在遗传病患者的基因组序列中寻找突变，而是对健康参与者进行基因组测序，然后分析数据以发现“假定的”或推测的突变，这些突变几乎肯定会导致遗传病。相关研究结果发表在六月四日的Cell子刊《American Journal of Human Genetics》。

最近，美国国立卫生研究院的一项最新研究，可能完全改变了传统的基因组学研究。他们不是在遗传病患者的基因组序列中寻找突变，而是对健康参与者进行基因组测序，然后分析数据以发现“假定的”或推测的突变，这些突变几乎肯定会导致遗传病。

相关研究结果发表在六月四日的《美国人类遗传学杂志》（American Journal of Human Genetics），本文通讯作者是国家人类基因组研究所（NHGRI）医学基因组和代谢遗传学分部主任Leslie G. Biesecker博士。他指出，研究人员检测了将近1000名志愿者的基因组，约100人携带基因组变异，这些变异与一种罕见疾病相关。当研究人员回头仔细评估他们时，发现这些人当中几乎有一半的人确实患有这种疾病。

本文第一作者、MGMGB临床遗传学部门的科学家Jennifer Johnston表示，他们对于一群基本健康的人当中有这么多阳性结果，感到很惊讶。该研究是ClinSeq的一部分，ClinSeq是一项大规模的NIH研究，探讨临床研究环境中个性化基因组测序所面临的基础医学、分子和生物信息学挑战。

一旦研究人员发现有参与者携带基因突变，就要求他们回到诊所，给他们进行一项个性化的诊断检查。他们将这种“在研究基因组数据之后再研究人”的方法称为“迭代表型”(iterative phenotyping)。研究人员筛选了每个参与者的100,000多个变异——几乎都是无害的，只研究了潜在的有害突变，它们存在于951名参与者中的约100人当中。在这100名左右的患者中，对79名进行了随访，他们证实，有34人患有与他们遗传变异相关的特定疾病。这些结果表明，3%或更多的美国人口，可能患有遗传疾病，以前估计的这个值不到0.02%。

Biesecker博士说，在事先并不了解自己健康状况的人当中，我们获得了约50%的疾病预测准确性。换句话说，研究人员将这些人患上其中一种疾病的几率，从1/50000提高到了1/2。鉴于这个精确度，Biesecker博士对未来的基因组医学持乐观态度。他表示，这些结果表明，你可以根据基因组序列信息，大大提高你的预测准确性。

NHGRI主任Eric Green博士补充说，如今我们倾向于根据病人的平均预期反应来提供医疗护理，但我们知道这远远不够完善。最终，我们希望根据个体基因组的差异来提供医疗护理，能够使用更精确的方法来预防和治疗疾病。这项研究结果，使我们更接近于这个现实。

研究小组还发现，携带一个突变并不总会导致疾病。事实上，79名参与者中有20人携带有害突变和相关身体变化，他们并不知道自己可能有遗传病。有时，这些身体变化非常的轻微，因此，参与者既没有寻求诊断，也没有在参与调查时报告给研究团队。虽然对发现这些温和病例来说，它可能是不必要的，但是基因组学的一个重要方面是，相同的突变影响家庭成员的严重程度是不同的。

Biesecker博士说，有一对参与者夫妇携带LDLR（低密度脂蛋白受体）突变，他们以为只是普通的高胆固醇，但事实上他们有家族性高胆固醇血症。这促使研究人员在其他家庭成员中进行了更积极的胆固醇筛查，包括八岁的孩子，因为早期治疗可以延迟心脏病发作，并延长寿命。

研究人员发现其他的证据表明，遗传疾病被低估了。这是因为，直到现在，关于遗传疾病的知识大多是基于走进诊所的健康或生病的家族成员。因此，研究人员只研究那些受影响更为严重的人，而不是受到轻微影响或不受任何影响的人，这最终会导致病情严重程度的过高估计和发病率的低估。探查偏差问题，一直以来都为遗传学研究人员所知和承认。随着DNA测序成本的大幅下降，他们仅在最近才解决了这个问题。

照这样下去，900万以上的人（大约是新泽西州的人口）可能患有某种遗传疾病。作者警告说，并不是所有健康的人都需要有进行基因组测序，并强调这是一项概念验证研究，可以使我们更好的理解这些突变如何影响健康。Biesecker博士补充说：“我们想给医生的工具箱中加入DNA测序。人一旦生病时好好照顾他们固然很好，但是在他们生病之前就找到这些患者，岂不是更好吗？”

本文来源于：生物通

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