中科院动物所科研人员揭示染色质重塑蛋白BPTF调控基因转录的新

摘要 : 在脊椎动物中，中枢神经系统的早期发育分为两个阶段：首先，由Chordin、Noggin和Follistatin等BMP的拮抗因子在背部诱导产生前部神经组织;接着，诱导产生的前部神经组织被梯度分布的Wnt、FGF、RA等后部化因子转化为后部神经组织，最终产生中脑、后脑以及脊髓。

在脊椎动物中，中枢神经系统的早期发育分为两个阶段：首先，由Chordin、Noggin和Follistatin等BMP的拮抗因子在背部诱导产生前部神经组织;接着，诱导产生的前部神经组织被梯度分布的Wnt、fgf、RA等后部化因子转化为后部神经组织，最终产生中脑、后脑以及脊髓。

TGF-β/Nodal信号在脊椎动物原肠期胚层诱导过程中发挥着重要作用，但是Nodal/Smad2的协同转录因子有哪些，可以调控哪些靶基因的时空表达还不清楚。中国科学院动物研究所王强研究组通过ChIP-chip技术，发现在原肠胚早期，Smad2可以结合在679个基因的启动子或增强子区，调控其表达。通过分析Smad2结合区域的其他转录因子保守的结合序列的出现频率，他们鉴定了一批潜在的Smad2的共转录因子，其中就包括染色质重塑蛋白BPTF (Bromodomain PHD-finger Transcription Factor)(J Biol Chem. 2011, 286: 28520-28532)。

BPTF是染色体重塑复合体NURF中分子量最大的亚基，可以招募NURF复合体其它亚基到基因的启动子或增强子区，通过调控核小体滑动，促进基因转录。研究人员发现，BPTF在斑马鱼神经后部化过程中发挥着非常重要的作用。BPTF在功能上和结构上与Smad2相互作用。更为重要的是，他们发现BPTF/Smad2在TGF-β而不是Nodal信号通路下游，通过调控Wnt8a的表达，促进神经外胚层后部化过程。BPTF与Smad2协同调节所结合的Wnt8a启动子区的核小体滑动来调控靶基因表达，从而在神经系统发育发挥作用。BPTF及Smad2可以独立与Wnt8a启动子结合，但由于结合位点邻近，增强了对其它亚基例如Smarca1的招募。Smad2/3可以招募组蛋白乙酰转移酶p300或去乙酰化酶HDAC到基因的启动子区，上调或抑制基因的表达，而王强研究组的研究揭示了Smad2/3通过与染色质重塑蛋白BPTF协同作用，改变靶基因启动子区核小体密度，从而调控基因转录的新机制。

以上研究成果于2015年6月在美国神经学会旗舰杂志Journal of Neuroscience 发表。该论文第一作者是中科院动物所博士研究生马渊卿，通讯作者为中科院动物所研究员王强和清华大学教授、中科院院士孟安明。该研究由中科院干细胞与再生医学先导项目、科技部“973”项目和国家自然科学基金委资助。


动物所揭示染色质重塑蛋白BPTF调控基因转录的新机制

原文链接：

The Chromatin Remodeling Protein Bptf Promotes Posterior Neuroectodermal Fate by Enhancing Smad2-Activated wnt8a expression

原文摘要：

During vertebrate embryogenesis, the neuroectoderm is induced from dorsal ectoderm and then partitioned into anterior and posterior neuroectodermal domains by posteriorizing signals, such as Wnt and fibroblast growth factor. However, little is known about epigenetic regulation of posteriorizing gene expression. Here, we report a requirement of the chromatin remodeling protein Bptf for neuroectodermal posteriorization in zebrafish embryos. Knockdown of bptf leads to an expansion of the anterior neuroectoderm at the expense of the posterior ectoderm. Bptf functionally and physically interacts with p-Smad2, which is activated by non-Nodal TGF-β signaling, to promote the expression of wnt8a, a critical gene for neural posteriorization. Bptf and Smad2 directly bind to and activate the wnt8a promoter through recruiting NURF remodeling complex. Whenbptf function or TGF-β signal transduction is inhibited, the nucleosome density on the wnt8a promoter is increased. We propose that Bptf and TGF-β/Smad2 mediate nucleosome remodeling to regulate wnt8aexpression and hence neural posteriorization.

作者：王强和孟安明

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