全球科学家大讨论：改造基因生完美宝宝，这样好吗（下）
数月以来，利用基因编辑技术改造人类生殖细胞的科学研究和相关实验格外受人关注。人们对其可能带来的生物危害和伦理风险深表担忧，诸多科研机构和主管部门纷纷呼吁，要对如何有效规范该技术的操作和应用尽快展开讨论，并希望社会各界为公开讨论制定原则性框架。
为此，《自然·生物技术》杂志（Nature Biotechnology）联络了来自全球的50位研究者、伦理学家和商业领袖，请他们对人类生殖细胞改造所引起的伦理问题等发表评论。最终，该杂志收到了其中26位的回复。
为使国内各界对这一前沿生物技术引发的争议和相关问题有更深入地了解和思考，《赛先生》全文翻译该讨论文章，以飨读者。限于篇幅，我们分上下篇两次刊发。现刊发10个问题中的后5个:
Q6 您认为最好的监管方法是国际全面禁止、发布临时禁令、制定法规监管还是放任不管？
Jacob Corn：我与在《科学》发表声明的其他作者共同要求对人类生殖细胞编辑发布临时禁令，与此同时，各领域利益相关方代表也正在进行一个更为广泛的讨论。为此，我们正在启动一个更加大型的会议。
Alta Charo：对于生殖细胞或胚胎的研究，不可能达成国际统一的法律，因为各国的立法和监管架构是不同的。在许多地方，这种研究的某些部分或所有部分是不合法的；还有其它一些地方是被监管的；而又有些地方，可能完全没有独立监管。即使在美国，不同州的相关法律也不尽相同。这就是为什么（我们）一开始就需要引入公众讨论，并制定原则以指导研究。
周琪：我认为临时禁令是目前最佳的方案。我们应该把现在的精力放在解决技术问题上来，通过动物实验测试生殖细胞编辑的安全性和有效性。但在未来，可以允许应用生殖细胞编辑技术去治疗一些严重疾病。
Jennifer Doudna, Dana Carroll, Steven Martin & Michael Botchan：我们认为，国际禁令本身可能不会奏效，很可能会有人忽略它。需要有监管来禁止危险的、无关紧要的和“美容性质”的基因编辑。另外，广泛讨论这项技术的前景和局限性有两个积极的作用：首先，它会广泛地提醒公众关注当前的技术和其潜在的长期影响；第二，它会给那些想要使用这项技术的人对其应用前景的信心，使他们能够愿意推迟这项技术的应用，直到所有的问题被彻底检查出来。
Edward Lanphier：我们赞成暂停对人类生殖细胞的基因组编辑的研究，同时对这项技术应用的利弊进行讨论，然后再决定是否有支持其继续前行的理由。如果决定继续进行，那么需要一个明确的指南来确定哪些情况下可以对生殖细胞的基因组进行编辑。
Anthony Perry：在英国，“人类受精和胚胎学法案”涵盖了对所有体外制造的人类胚胎的规定，也包含了生殖细胞编辑的过程。鉴于此，在体内进行人类生殖细胞编辑之前，英国不需要新的法案进行监管。可能永远都无法达成一个全面的国际禁令，即使有，我也不清楚它会如何推行实施。这样的讨论不能割裂来看，例如，如果中美之间的政治关系恶化，那么中国不大可能在生殖细胞编辑的事情上听从美国的意见。可以说，重点应放在开展讨论而不是要求暂停的禁令。如果讨论后主流观点认为应该暂停，那么可以暂停。但是，暂停禁令可能会导致研究转入地下，而我们希望看到的恰恰与这种情况相反：对可评价的研究成果进行开放、透明的国际交流。颁布临时禁令的国家，需要明确在什么情况下可以解除临时禁令。另外，暂停的意见可能发展为禁止生殖细胞编辑，宣布生殖细胞的编辑“非法”；它可能会扼杀辩论，并产生意想不到的后果，包括监管不严格的国家出现“基因组工程旅游”，并引入未经检验和无法监管的操作流程。这与堕胎和安乐死方面的立法讨论有相似之处。
Martin Pera：我认为暂停研究，进而推动全面、理性的讨论并使大众得到教育是十分必要的。现在提出监管措施还为时过早，包括颁布国际禁令，而完全放任也是非常危险的。科学家同意禁止生殖克隆，但生殖克隆和生殖细胞改造不一样，因为从医学的角度很难找到必须进行生殖克隆的逻辑。
Q7 围绕CRISPR生殖细胞改造、相关研究的国际现状、该技术的便捷使用，以及在传统研究中心之外的“车库生物学（garage biology）”崛起等一系列问题，现在是否有可能达成一项类似于“阿西洛马方案”那样的解决办法？（译者注：“garage biology”指的是非体制内的生物学，译为车库生物学或生物黑客，可参考《想当厨子的生物学家是个好黑客》一书。）
Jonathan Moreno：人们想到阿西洛马会议几乎是条件反射式的倾向，但是（我认为）“阿西洛马”之于生物学，就像伍德斯托克音乐节（编者注：美国著名摇滚音乐节之一，1969年首次举办，成为摇滚乐史上的标志性事件。）之于年轻人一般，只具有文化上的意义——甚至是神话般的象征意义。可是，这反而掩盖了阿西洛马会议在当时的处境有多么艰难。
Jin-Soo Kim：我对所谓“阿西洛马式”的解决方案持怀疑态度。（因为）几十年前，重组DNA技术只是在美国的一些实验室里使用，可是现在的CRISPR基因编辑技术已经被世界各地的实验室广泛使用，它已经使得基因编辑大众化。生殖细胞的基因编辑在那些不受监督的“车库”里无法进行，因为在大多数发达国家，获取和操控人类卵子是非法的。
周琪：我认为，召集一个有不同国家科学家参与的“阿西洛马式”的会议，达成一些共识性的指南来解决这一问题，是一个有效的方法。
Katrine Bosley：1975年的阿西洛马会议之后，世界环境已经发生了很大变化，但我想，科学家的领导力仍然是重要的。事实上，考虑到研究的现状和技术使用的便捷性，这种领导力比1975年时更加重要。如何让科学界中不同的人参与进来是一个有趣的问题，面临的挑战就是，如何做到富有成效的领导。现在，参与到这个话题中的科学领导者，已经从拥有悠久历史的正统学院中涌现出来，这并不令人惊讶，他们的DNA里就有这样的领导力，他们也确实做得很好。但是，如何能够让“车库”生物学家也能在这个问题上成为领导力量的一部分？我认为，坦率、广泛参与是关键。不管是阿西洛马方案，还是另一个论坛或者平台工具（确实存在许多个论坛和工具），领导的力量和持续的对话都至关重要。这并非是那种通过一个方案或者一场对话，就可以解决的问题，而且人们的观点也可能会随时间发生变化。
张锋：我认为，即使我们无法让每一个国家的学者都参与进来，然而办一场阿西洛马式的会议仍是可行且重要的。尽早（现在）举办这样的会议，让一些国家参与领导，带头的小组要覆盖到发达国家和发展中国家，这极为重要。
Anthony Perry：办一场“阿西洛马式”会议似乎不太可能。我们来比较一下阿西洛马会议和生殖细胞大讨论的背景：1975年，亚洲并不是一个经济和科学的重地。对重组质粒病毒的描述性话语，引发了人们对致癌传染病爆发的恐慌。这虽然和人类生殖细胞工程没有直接关系，但它有一定的启发意义。阿西洛马会议反映了一种深深的担忧：重组DNA技术可能存在潜在的危害。所以，与阿西洛玛会议类似的话，也可能揭示出提议暂停人类生殖细胞修饰（的背后），存在一个心照不宣的假设。实际上，这很糟糕。这一假设似乎忽视了人类生殖细胞基因改造的良好潜力。在1975年的讨论中，有没有一种类似的观点意识到分子克隆能带来好处？通过禁令去推迟人类生殖细胞基因修饰一日，就可能增加人类的苦难一天。除此，还有两个概况也与此问题有关。首先，美国现在没有1975年那样的影响力；其次，我们已经可以看到一些先例，从黄禹锡宣称使用细胞核转移技术培育出人类胚胎干细胞到第一例被证实的报告产生，中间相隔了十几年。尽管过去15年也仍然有各种各样寻求关注的人、怪人或傻瓜声称他们实现了克隆人类，结果证明，都不过是这些人吸引眼球的妄言。那么，“车库生物学”也许未必像它声称的那样可信。但这种说法并非是由于自满，而是关于未来的一个切实可行的观点。
Rosario Isasi & Bartha Knoppers：也许合理的做法是接受一个分级制度：暂时禁止任何有意对人类遗传性的基因组进行修饰的研究和临床活动，同时，允许对非生殖细胞进行修饰。或者，一个更令人信服的办法是：暂时或永久禁止使用生殖细胞筛选过的人类胚胎进行受精和妊娠？因为担心未来技术失控导致“优生学”再现，简单地在法律上全面禁止生殖细胞和非生殖细胞的基因组修饰，只是一个条件反射式的权宜之计。
J. Craig Venter：一个“阿西洛玛式”的会议或者类似讨论确实能让人感觉不错。然而它却扩大了一种幻象：即会议人员能够影响这种简单技术的应用，尽管这个应用是人类的核心需求。我认为，只有通过全面增加我们对人类基因组、基因型与基因表型关系的理解，以及拥有基因改动所引起后果的知识，才能让我们做出更明智的选择。在那以前，随机的人类实验应当可以考虑采用人类基因组编辑技术。我们应当尽可能推迟那个必然的结果，争取时间以便收集知识和智慧，以延续人类种族的利益。
Q8 CRISPR技术操作简便，并且在世界范围内被各类实验室使用, 这是否会影响到禁令或者暂停令的效力？与生殖性基因疗法和生殖克隆的问题相比，CRISPR的这种现状是否会带来更多的问题?
Henry Greely：当然，技术操作的简便性会让实际禁止变得困难。CRISPR，如同任何现有的或者未来的技术，都将是生殖细胞基因疗法的操作方法之一。它们也有望成为比现有的基因疗法或生殖性克隆更为有效的手段。
Jacob Corn：我认为，有责任感的科学家会对生殖细胞编辑的重要性进行谨慎而周到的考量。我们还应当看到，CRISPR操作的简便性会影响临床的应用。尽管在车库里操作这项技术并不现实，但仍可以想象，在未来配备先进设备的医疗中心里采用该技术，进行体细胞（比如造血细胞）的基因编辑。
Edward Lanphier：是的，像CRISPR这样能够简便使用的基因组编辑系统，降低了生殖细胞基因组编辑的准入门槛。这也意味着禁令或者暂停令可能难以实行，也很难在全世界范围内实现有效控制。尽管CRISPR-Cas9系统未必显得特别可靠，但它比起生殖细胞基因疗法或者生殖性克隆技术来说，至少是能对目标基因组操控的一个直接手段。
张锋：重要的是关于基因组编辑的教育，让科学界和公众认识到基因组编辑的意义。这样，人们才能在科学研究中，更好地做出符合伦理的认识和决策，同时接受公众的监督。从技术上来说，CRISPR并不比生殖性基因疗法或生殖性克隆简单，它也并不会对监管产生多少挑战。
Anthony Perry：对于CRISPR-Cas9技术的应用来说，其简便程度以及它所具有的明确潜力都会降低暂时禁令的效力。无论我们公开发表了什么样的信息，实际上都有可能在幕后暗中展开竞赛，发展技术以便在禁令松动后取得优势地位。我认为，这是很有可能而且无法被管制的。对某些人来说，这可能正中下怀；对另一些人来说，其结果可能与他们所希望的截然相反。一种可替代的方案是：在开展研究工作的同时，并行培育一个开放透明、值得信任的环境。至于所谓“车库生物学”，生殖性克隆的发展可能有借鉴意义：在被证实的第一例哺乳动物克隆报道后已经过去了20年，我们仍然处于生物学的旷野上，仅有少数人才能完成生物克隆。
Martin Pera：不会。因为遗传操作只是研究中的一小部分。如果想要获得最终的改良成果，就得让配子或胚胎进入人类的生殖周期，也就必须进行医疗流程。这都不可能靠一两个人孤立的进行。
Q9 英国已经批准了线粒体替代疗法，而最近又有了把人类体细胞核植入无核卵母细胞中的报告，与此相比，CRISPR生殖细胞系工程造成的伦理挑战有何不同？
季维智：CRISPR生殖细胞系工程和线粒体替换相比存在另外的伦理挑战。其中之一是，在真正知晓我们的基因和基因组的所有功能之前，是否应该改变我们的基因组？显然，“垃圾DNA”也并非全都是垃圾。
冯国平：最大的区别是，在英国的案例中，个人并未改变基因库。它改变了一个人的基因组，而非是全人类的基因组。
周琪：通过CRISPR或其他基因编辑技术进行的生殖细胞系工程，比线粒体替代疗法面临更大挑战，因为线粒体DNA比染色体DNA携带的遗传信息少得多。然而，伦理挑战却是一样的。我们允许这样的生物医学方法被用于实现后代的基因优化吗？人类治疗性克隆并不直接涉及生殖细胞的改变。对于人类生殖性克隆来说，我认为全世界的科学界和政府已经形成共识：即应该被完全禁止。
Robin Lovell-Badge：伦理挑战和技术挑战不同，因此应该被区别对待。
Jennifer Doudna, Dana Carroll, Steven Martin & Michael Botchan：因为线粒体移植是永久性的，所以在既定背景下，将会出现未预料到的新等位基因效应，类似于通过CRISPR生殖细胞系工程产生的新等位基因。然而，这两种方法有着重要区别：首先，线粒体中仅有非常少的基因，而且它们有着针对细胞器的明确定义的角色，因此较少有地方会出现问题。其次，因为涉及到基于无核酸酶的工程，因此将不会出现脱靶突变。最后，与核基因组不同，移植线粒体的有害影响不能够通过两性生殖被减弱，因为该细胞器继承自单亲。
Katrine Bosley：英国议会近日的行为，使长时间以来的深度辩论和广泛思考达到高潮。它是一个既让不同选区参加，又从不同角度考虑其影响的好例子。这些技术确实涉及生殖细胞改变，但是由于若干技术原因，它们的影响比CRISPR-Cas9技术的限制性大得多。在线粒体替换中，仅涉及到非常有限的基因数量，这种技术不会扩展到线粒体外的更多基因——虽然相关线粒体基因和这些基因突变导致的疾病是非常严重的。这种对于患者潜在的益处和更广泛的影响之间，存在某种意义上的平衡，而且还可以对这种平衡是否可以被接受作出评估、理解和判断。当前，关于CRISPR和生殖细胞系工程的问题则要复杂得多，而且，我们对其影响广度并未有清晰认识，也不甚了解其风险。现在，这项技术的发展要求我们直面这些问题，但这不可能一蹴而就。
Anthony Perry：线粒体置换和细胞核移植不同于Cas9介导的生殖细胞系工程，这看起来有些像在此次讨论中转移注意力。实际上，这里还存在一种危险，就是关于生殖细胞系工程的讨论会被它们混淆。为什么呢？首先，因为线粒体置换不会改变DNA序列，而是在一个新组合中混合了线粒体和细胞核基因组，而据证明，这是可以在自然界发生的。而且，这也并不新鲜。类似的事情其他人已经做了15年或是更长的时间。甚至极有可能，如果不是英国法律与近日Cas9进展的时机巧合，我们可能都不会关注到它。体细胞核移植也不会改变基因组序列；相反，它会保存由细胞分裂自然生成的现存细胞核基因组。我认为，把“产生遗传物质改变的生殖细胞”作为首要目标的治疗性克隆不应得到支持，同时，核移植胚胎干细胞和人类生殖细胞基因组工程的讨论的相关性也非常有限。
Q10 对此类研究需要进行国际监督还是国内监督，抑或两者结合？您认为，哪一方才是可以监管此类研究的适宜监管部门或政府机构？
Jonathan Moreno：当前，那些科技能力最发达国家的管理体系，对基因编辑的管理存在极大的多样性（例如，在胚胎研究、基因改造生物等方面，而且，如果这些技术正如它们看起来那样易于接触，它可能就不难流向“国外”了）。不幸的是，一旦有人超越知识产权和研究伦理规范，尤其是涉及到对不良行为的制裁时，生命科学监管的国际机制却是寥寥无几甚至几乎没有。处理眼下正在发生的功能获得性研究的争议问题是完全无偿的，这一现实就是例证。再次回到制裁方面，研究经费可以被撤销，但看起来，似乎诸如CRISPR一类的研究系统，只需要很少资金就可以实现。得以证明的危害性事实则几乎没有得到补偿；例如，美国就不是国际刑事法庭的成员国。尽管如此，应该开展一些全球性论坛，交流关于生殖细胞系工程的看法。一个现有的天然平台，就是联合国教科文组织下属的国际生物伦理委员会（我恰巧是该委员会的美国成员），特别是考虑到《世界生物伦理和人权宣言》（2003年）第16条规定：“保护后代：应当充分重视生命科学对后代的影响，包括对他们遗传基因的影响。”类似的交流结果，可能会是一项把基因编辑考虑在内的新的宣言或附录。这样的结果将会把美国联邦的不同党派连接在一起。
Luigi Naldini：由代表全社会利益相关者的合法裁决机构进行监管，应该接受科学界或代表人士的有见地的建议。科学界和团体应该展开讨论，表达普遍性的建议。
周琪：在监管人类生殖细胞系工程方面，我更赞同“国际框架+国内监督政策”。医疗或卫生服务、学术机构和工业界面临的是相同的科学和技术障碍，但是由于社会、宗教、经济等方面的不同，伦理挑战也因国家而异。因此，国际框架应该为共性问题提供指导，并为每个国家依据其自身的现实和文化、政治、宗教以及社会背景制定自己的监管政策提供一个基础。
Robin Lovell-Badge：国内监管就足够了，除非很多国家没有现存系统做这项监管。我对国际机构是否合理或有效非常怀疑，除非它们基于共识工作，由科学驱动，并且临床医生会遵从。
Emmanuelle Charpentier：生活在我们今天所处的全球化社会，随着时间的推移，任何孤立的国家计划都可能有所缺憾。
Jennifer Doudna, Dana Carroll, Steven Martin & Michael Botchan：在美国，重组DNA委员会现在会审核所有基因治疗的申请，包括那些使用编辑性核酸酶的申请（据我们了解，尚未提交CRISPR实验方案）。食品及药物管理局（FDA）也会审核该类申请，因为基因和核酸酶被认为是药物。如果国际上能达成一致规范，当然很好。
Anthony Perry：这是一个关于信任的问题，而且我不清楚，这种信任的基础是否存在。英国和一些其他国家也许会受益于提供公正、可靠信息的举措，例如，交流基因组工程工具包的进展，确认其对人和动物（兽医）的益处，完全或部分实现对基因组编辑的规范以及阐明相关的法律。它将致力于消除虚假信息，并帮助实现公众对安全性的期望，给出切实可行的时间表并解释动物实验的必要性。这些举措包括制定最低标准，杜绝实验中或临床实验中出现走捷径的现象，解决非编辑性技术（特别是全基因组测序）如何被纳入的问题，以及考虑遗传性单基因疾病的“修正”和智商的“修正”是否存在区别。如果上述做法能被国际化就更好了。
