微生物进化优势决定抗生素耐药性的持久战

大学，学术医学中心，政府实验室和其他实验室的生物医学研究事业是多方面解决抗生素耐药性方法的重要组成部分，公共卫生部门，工业和临床合作伙伴协作以提供必要的工具。

多重耐药性细菌的出现和碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）全球迅速蔓延，越来越引起公众的注意，有些人已经质疑正在进行的公众健康和针对耐药性微生物（尤其是细菌）的科学“战争”是否会取得胜利。事实上，抗生素耐药性的挑战是一种长期威胁，可能永远都不会结束。某种程度上，这种威胁是由于微生物固有的快速复制和变异的能力，给自己提供抵御危害以存活的进化优势。解决抗生素耐药性的威胁是一个永无止境的挑战。

这场斗争的持久性应该不足以奇怪。自从1928年青霉素的发现，抗生素耐药性已经不可阻挡的与抗生素使用相挂钩，即使没有抗生素进化压力耐药突变也会出现。在这方面，从多年冻土的细菌研究发现30万年前就存在耐药基因[1]。因此，抗生素不是独自的产生了抗生素耐药性问题；然而，它们的使用和滥用却加重了耐药问题。当美国近四分之三的成年人出现急性支气管炎（一般的病毒感染）时，在临床医生的建议下接受了不必要的抗生素治疗。农业部门可能也加剧了这个问题，兽医用药代表了美国约四分之三的抗生素市场。这种应用大多数是为了促进动物的生长，低于治疗剂量但是可以促进耐药性。这些问题不只是在美国出现，在欧洲和其他地方的农业和人类健康治疗领域也面临着相似的挑战。在发展中国家，所面临的挑战更是混和了监测能力有限和监管不力。

这些和其他因素结合起来产生了一个全球性危机。仅在美国，造成每年估计有2.3万人与耐药菌感染的相关死亡[2]。耐药菌感染每年花费美国医疗保险系统约2000万美元，外加3500万的生产力损失[2]。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌普遍存在，约50%的菌株在美国急性治疗医院发现[3]。CRE的新菌株仅在过去十年从美国1个洲迅速蔓延到44个洲。一半以上的细菌菌株来自印度的产前检查诊所的尿液样本，显示对常用的抗生素有耐药性。这场危机由日益减少的治疗选择加剧，虽然在1983年到1987年间美国FDA批准了16种抗生素，而2008年到2012年间只批准了2种。

一种多方面，全球性抗生素耐药性问题的解决方案是必要的，这种方案结合了有效的预防，合理用药，被动检测，主动个例发现，以及一类强大的，多部门药物和诊断的发展研究企业，包括基于市场的行业诱因。进展正在取得；例如，疾病控制和预防中心推出了“Get Smart”运动来改变常见的感染性疾病的处方行为。医疗保健发展机构已经和医院合作，以改善预防中心线相关血液感染和呼吸相关性肺炎的协议，从而避免一些广谱抗生素的需求。此外，行业已经扩大了新型抗菌药物的种类，14种药物目前正在进行III期临床试验，通过创新激励机制刺激了一部分新药的研发，美国和欧洲已经制订政策以降低农业抗生素的使用。

大学，学术医学中心，政府实验室和其他实验室的生物医学研究事业是多方面解决抗生素耐药性方法的重要组成部分，公共卫生部门，工业和临床合作伙伴协作以提供必要的工具。在这方面，美国国立卫生机构最近重新调整努力应对抗生素抗药性所带来的科学挑战[4]。这种方法基于是微生物和相关学科的基础研究，产生了微生物致病的一个较完整的理解。从这些基础构成以诊断，预防治疗，以及服务于公众的治疗方案。

注意到微生物的进化忧势，诺贝尔获奖者细菌遗传学家Joshua Lederberg描述人类与微生物之间的相互作用，“我们要与微生物的基因斗智斗勇。”[5]我们的力量（人类的智慧和技术能力）在基因组技术上已经产生了演变，使研究人员可以迅速分析大量的微生物和宿主的数据，产生干预的目标。例如，研究人员正在采集放线菌（临床上相关抗生素的天然生产者）的基因组。初步的研究表明由放线菌产生的80%～90%的抗生素化合物已经无法识别。在此基础上，Broad机构的研究人员正在测序20种放线菌，研究它们的基因产物[6]。这一项目，在10年前是不可行的，或者只能想象，可能为抗生素发展的数据提供宝库。

除了整合微生物的基础科学，科学家们也正在积极地将发病机制转化为感染性疾病预防，诊断，和治疗的工具。检验时精确诊断致力于阻止抗生素耐药性的重要性，无论怎样强调都不过分。抗生素使用时将加强监测（包括疾病暴发的监测），并通过微生物的迅速识别和它们抗菌的敏感度，遏制不当的抗生素使用。研究人员最近发现，在很多进展中，一种新的诊断工具可以迅速识别呼吸系统疾病的病毒性和细菌性的病因[7]。在早期研究中的这种工具是一项可以改变临床决策的干预，尤其是紧急护理情况，例如急诊室和未经预约的门诊。再者，使用的实时聚合酶链反应技术可以被应用到其他测试方案，包括细菌微生物和耐药基因的确认。这种工具已经在其他疾病中使用。例如，一种自动化测试可以识别结核杆菌和对利福平（一线结核病药物）的耐药性，因此可以作为耐多药结核病识别的替代。基础临床研究也产生了治疗的新型方法，从新抗生素的研发到现有治疗的再利用。例如，设计直接靶向耐药机制的化合物（例如，抑制外流泵的药物）。另一种替代方法抑制生物膜，这种生物膜可以利用细菌作为免疫系统的屏障。

虽然改进的诊断和治疗在反对抗生素耐药性的斗争中是必不可少的工具，额外的方法也应该被追寻。在这方面，正在研发用于预防感染的金黄色葡萄球菌，淋病奈瑟氏球菌的疫苗，和用于由于耐药性出现产生复杂化治疗的其他微生物[8,9]。此外，寄居在人身上的无害细菌直到违背宿主防御才会发展的观察，已经引导研究人员考虑共生菌和解决耐药性微生物的作用。利用有益的细菌，维持防御可能对抗未来的感染。再者，基础的病理机制研究已经带领研究人员针对细菌的致病因子，由细菌引起疾病的机制。致力于研发抗毒素，抗细菌蛋白质的单克隆抗体，和分泌抑制剂正在进行中。最后，针对细菌的天敌的应用（例如噬菌体，以一种特异性方式靶向破坏）将会避免无害共生菌的消除[5]。

综上所述，生物医药创新联合已改善的监测，预防努力，快速诊断，市场激励机制，用以推动技术的发展，同时降低抗生素滥用来接受抗生素耐药性的不断威胁。通过这种多部门协作方法，“我们的智慧”将会有希望的赶上“它们的基因”。

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