当免疫治疗遇到基因组学

近来一种能够激活人体自身免疫系统对付肿瘤的新药大获成功，然而，只有部分癌症患者得以受益。科学家们近来发现编码肺部肿瘤的基因序列有可能能够帮助我们预测免疫药物能够让哪些人受益最多。

肿瘤细胞之所以能否逃脱人体免疫系统的监视，是通过激活了免疫T细胞表面一个叫做PD-1的受体。该受体被激活以后，T细胞再也不会进攻肿瘤细胞而是只作壁上观。我们所说的新药是一种抗体，能够阻断PD-1和配体PD-L1之间的作用，从而解放T细胞，进而消灭肿瘤。在临床实验中，相比于传统的治疗手段，PD-1等抑制剂延长肿瘤病人的生存期多达数年之久。美国食品药品监督局（FDA)已经批准了多个类似药物用于治疗黑色素瘤，其中一个名为nivolumab的药物更是在上周成为第一个被批准用于肺癌治疗。但是免疫检查点抑制剂（checkpoint inhibitors）例如PD-1抑制剂只对一部分人有效：只有20-30%的肺癌病人在经过治疗后，肿瘤缩小了。问题出在哪儿呢？

有一种假说认为免疫检查点抑制剂对于那些有着更多突变的肿瘤更为有效。这些突变可能不会导致肿瘤细胞在体内疯狂扩增和转移，它们却可能编码了一些异常的冗余蛋白。这些冗余蛋白却可能是我们免疫治疗的关键靶点，因为它们提供了异物抗原，触发了我们的免疫系统去响应这些异物抗原。因而这种假说认为，病人肿瘤上的突变越多，那么所谓的这些新生的异物抗原也就越多，也就越能刺激病人的T细胞发挥作用，进而这些免疫检查点抑制剂药物也才可能有用武之地。

最近的一些研究证明了上述观点，携带有更多编码异物抗原突变的黑色素瘤病人也更能响应一种能够阻断名叫CTLA-4蛋白的免疫检查点抑制剂药物。现在，纽约一家癌症研究所的研究人员给接受了PD-1抑制剂治疗的34位非小细胞肺癌患者进行肿瘤外显子测序。他们发现病人携带的突变越多，异常蛋白也就越多，PD-1抑制剂对他们也就更有效果。例如，接受PD-1抑制剂治疗以后，72%携带有超过178个基因突变的病人相比于8%携带有更少突变的病人，延长了半年以上的寿命。此外因为吸烟造成特异基因突变的病人相比于那些不吸烟的肺癌病人更能够响应PD-1抑制剂的治疗。相关研究发表在最近的《科学》杂志上。

来自于约翰霍普金斯大学药学院的Drew Pardoll教授评价道，找到基因突变和癌症药物治疗效果之间的关联是非常吸引人的。尽管我们也不能下结论说PD-1抑制剂对那些不吸烟的肺癌患者没用，但是对肿瘤组织的基因测序可能会帮助肿瘤医师更好的对症下药。这项研究也启发我们，PD-1抑制剂可能对于吸烟造成的其他诸如食道癌之类的癌症会有更好的治疗效果。目前研究者还尝试把突变肿瘤表达的新生抗原做成个性化的肿瘤疫苗，进一步刺激病人的免疫系统产生积极反应。耶鲁大学的肺癌研究专家Roy Herbst也觉得免疫治疗癌症的潜力是巨大的。