PNAS：基因决定苹果or梨形身材
一段时间以来，科学家们已经知道，与那些臀部和大腿肥胖的人相比，腹部堆积脂肪的人更易患糖尿病和心脏病。但是，为什么脂肪堆积在身体的不同部位，从而产生这些经典的“苹果”和“梨”形身材，尚不明确。
最近，研究人员发现一个叫做Plexin D1的基因，似乎控制着脂肪的存储部位以及脂肪细胞是如何形成的，这些都是身体健康的已知因素和未来疾病的风险。
相关研究结果发表在三月二十三日的《PNAS》杂志。该研究按照一项早期研究(分析了224,000人的腰臀比)中出现的一种模式，发现Plexin D1基因缺失的斑马鱼，具有较少的腹部或内脏脂肪，这种脂肪会使人类形成特有的苹果身材。研究人员还发现，这些突变的斑马鱼可免于胰岛素抵抗(糖尿病的前兆)影响，即使在吃高脂肪饮食之后。
本研究资深作者、杜克大学医学院分子遗传学和微生物学副教授John F. Rawls说：“这项工作确定了一个新的分子通路，该通路决定着脂肪如何储存在体内，进而影响整体代谢健康。将来，这一通路的组成部分，可能成为解决内脏脂肪堆积有关危险的潜在靶标。”
梨形身材的人脂肪位于臀部、大腿和屁股皮肤下面，与此不同，内脏脂肪位于腹部深处，夹在重要器官(如心、肝、肠、肺)之间。从那里组织发出激素和其他化学物质，会引起炎症，引发代谢性疾病，如高血压、心脏病、中风和糖尿病。
尽管身体脂肪的分布对健康有明显影响，但是我们对体形的遗传基础却知之甚少。二月份在《Nature》发表的一项大型国际研究开始填补这一空白，该研究寻找与常用度量(称为腰臀比)相关的人类基因组区域，以腰围尺寸作为内脏脂肪代理，以髋关节测量值作为皮下脂肪代理。研究人员分析了来自224,000人的样本，发现了几十个与他们腰臀比相关的基因区域，其中一些靠近一个叫Plexin D1的基因，已知该基因参与血管的构建。
Rawls和他的博士后James E. Minchin想知道，与血管生长相关的一个基因，如何可能控制脂肪细胞的储存和形状。当他们在小鼠中敲除Plexin D1基因后，所有的突变小鼠都在出生时死亡。所以他们转向另一种模式生物——斑马鱼，进行下一步的实验。因为这些小的观赏鱼终生大都是透明的，研究人员可以直接观察缺乏Plexin D1基因的转基因动物和该基因仍然完好的动物之间的脂肪分布有何不同。
通过使用化学染料对脂肪细胞进行荧光染色，研究人员可以看到，突变的斑马鱼比正常相对物具有更少的内脏脂肪。他们还注意到，脂肪细胞本身的形状或形态也是不同的。没有Plexin D1基因的斑马鱼内脏脂肪组织是由更小的、更大量的细胞组成，在人类中这种特征已知可减少胰岛素抵抗和代谢性疾病风险。相比之下，其正常兄弟姐妹的内脏脂肪组织含有较大、但更少的脂肪细胞，这些脂肪细胞已知更容易泄漏引发疾病的炎性物质。
为了确定这些结果与代谢性疾病有何关系，Minchin给斑马鱼饲喂高脂饮食。向标准食物中添加蛋黄几周后，Minchin发现，突变体与正常斑马鱼之间的脂肪分布差异变得更加明显。然后他对鱼进行了葡萄糖耐量试验，以探查它们的身体对糖有何反应。突变体鱼能够更好地把糖从血液中清除，似乎受到保护，不会发展胰岛素抵抗——糖尿病和心脏病的一个危险因素。
与斑马鱼的研究结果一致，瑞典卡罗林斯卡医学院的合作者分析了患者样品，发现2型糖尿病患者的Plexin D1水平更高，从而指出它可能在人类中也发挥类似的作用。
本文第一作者Minchin说：“我们认为，Plexin D1在血管内是起作用的，以形成内脏脂肪组织的环境模式。也就是说，建立血管的基因，也能构建覆盖脂肪细胞的结构。而这一作用使脂肪分布和形状从一个或另一个方向倾斜。这可能只是许多不同基因的其中一个，每个基因都有助于整体体型和代谢健康。”
再次利用斑马鱼模型，研究人员正在积极寻找参与体内脂肪生物学的其他基因以及环境因素。
Rawls说：“我们的研究结果表明，身体脂肪分布的遗传结构，在鱼和人类之间是共享的，这代表了大约4.5亿年的进化趋异。这些途径在这么长时间内都是保守的，因此它们起着非常重要的作用。”
Genome-wide association studies have implicated PLEXIN D1 (PLXND1) in body fat distribution and type 2 diabetes. However, a role for PLXND1 in regional adiposity and insulin resistance is unknown. Here we use in vivo imaging and genetic analysis in zebrafish to show that Plxnd1 regulates body fat distribution and insulin sensitivity. Plxnd1 deficiency in zebrafish induced hyperplastic morphology in visceral adipose tissue (VAT) and reduced lipid storage. In contrast, subcutaneous adipose tissue (SAT) growth and morphology were unaffected, resulting in altered body fat distribution and a reduced VAT:SAT ratio in zebrafish. A VAT-specific role for Plxnd1 appeared conserved in humans, as PLXND1 mRNA was positively associated with hypertrophic morphology in VAT, but not SAT. In zebrafish plxnd1 mutants, the effect on VAT morphology and body fat distribution was dependent on induction of the extracellular matrix protein collagen type V alpha 1 (col5a1). Furthermore, after high-fat feeding, zebrafish plxnd1 mutant VAT was resistant to expansion, and excess lipid was disproportionately deposited in SAT, leading to an even greater exacerbation of altered body fat distribution. Plxnd1-deficient zebrafish were protected from high-fat-diet-induced insulin resistance, and human VAT PLXND1 mRNA was positively associated with type 2 diabetes, suggesting a conserved role for PLXND1 in insulin sensitivity. Together, our findings identify Plxnd1 as a novel regulator of VAT growth, body fat distribution, and insulin sensitivity in both zebrafish and humans.
作者：James E. N. Minchin
