PNAS：基因组稳定性的关键

2011年四月，著名学术期刊《Cell》刊登一份撤稿声明称，应美国辛辛那提大学副教授杜春英(Chunying Du)课题组要求，撤销他们于2009年发表在《Cell》上涉及酶caspase-2功能意义的一篇论文。

时隔四年，该课题组于三月二日在《PNAS》发表一项重要研究成果，在这项研究中他们发现了一个新的蛋白，可帮助保持基因组的稳定性，这一有发现非常有前景，有可能帮助研究人员为遗传不稳定性疾病(如癌症)开发新的靶向治疗方法。

本文通讯作者、辛辛那提癌症中心成员杜春英博士说：“DNA损伤修复对于基因稳定性的保持至关重要。未修复的DNA，尤其是DNA双链断裂，对细胞的毒性很强。如果未修复，DNA双链断裂往往会导致基因突变，这会促进恶性肿瘤细胞的生长和肿瘤的发展。

“在这项研究中，我们发现了一种凋亡抑制剂蛋白(叫做BRUCE)的一个以前未知的功能——凋亡抑制剂阻碍细胞死亡，以及一种去泛素化酶(称为USP8)，其控制着我们身体的许多其他代谢功能。它们共同促进DNA损伤修复和预防遗传不稳定性。BRUCE和USP8通过允许一个著名的肿瘤抑制基因BRIT1到达DNA损伤部位，而发挥其功能。”

本文第一作者Chunmin Ge指出：“我们还定义了一个分子通路，在该通路中BRUCE和USP8激活BRIT1来最大化细胞对DNA损伤的响应能力。BRUCE使这三个蛋白团结在一起，让USP8除去BRIT1上的泛素蛋白链，将BRIT1释放到DNA损伤位点以修复DNA断裂。”

这项研究的合作者包括：本文第二作者、杜春英实验室博士后Lixiao Che博士以及来自兰州第二人民医院的研究人员;休斯敦卫理公会研究所、贝勒医学院、华盛顿大学的研究人员。

癌症生物学系教授Jun-Lin Guan博士表示：“这项工作非常重要。它揭示了对癌症调控非常关键的两个重要细胞过程之间的联系，并发现了相关的分子机制。这是该实验室多年来对基本癌症机制认真细致研究的积累。这种新型的、创造性的基础研究，对于推动未来癌症新疗法的发展至关重要。”

杜博士说，这项研究对“去除泛素链对于DNA修复调控是多么重要”提出了重要见解，并且她的团队现在将致力于确定BRUCE-USP8-BRIT1通路中的突变，这些突变可能与DNA修复缺陷和基因组不稳定性造成的疾病发展有关。

杜博士表示：“我们很高兴看到这项合作性成果得以发表。我们的研究结果，为DNA损伤反应网络这个相当复杂的难题，提供了重要的信息。”

原文链接：BRUCE regulates DNA double-strand break response by promoting USP8 deubiquitination of BRIT1

The DNA damage response (DDR) is crucial for genomic integrity. BRIT1 (breast cancer susceptibility gene C terminus-repeat inhibitor of human telomerase repeat transcriptase expression), a tumor suppressor and early DDR factor, is recruited to DNA double-strand breaks (DSBs) by phosphorylated H2A histone family, member X (γ-H2AX), where it promotes chromatin relaxation by recruiting the switch/sucrose nonfermentable (SWI–SNF) chromatin remodeler to facilitate DDR. However, regulation of BRIT1 recruitment is not fully understood. The baculovirus IAP repeat (BIR)-containing ubiquitin-conjugating enzyme (BRUCE) is an inhibitor of apoptosis protein (IAP). Here, we report a non-IAP function of BRUCE in the regulation of the BRIT1–SWI–SNF DSB-response pathway and genomic stability. We demonstrate that BRIT1 is K63 ubiquitinated in unstimulated cells and that deubiquitination of BRIT1 is a prerequisite for its recruitment to DSB sites by γ-H2AX. We show mechanistically that BRUCE acts as a scaffold, bridging the ubiquitin-specific peptidase 8 (USP8) and BRIT1 in a complex to coordinate USP8-catalyzed deubiquitination of BRIT1. Loss of BRUCE or USP8 impairs BRIT1 deubiquitination, BRIT1 binding with γ-H2AX, the formation of BRIT1 DNA damage foci, and chromatin relaxation. Moreover, BRUCE-depleted cells display reduced homologous recombination repair, and BRUCE-mutant mice exhibit repair defects and genomic instability. These findings identify BRUCE and USP8 as two hitherto uncharacterized critical DDR regulators and uncover a deubiquitination regulation of BRIT1 assembly at damaged chromatin for efficient DDR and genomic stability.

作者：Chunmin Ge