Nature：向DNA甲基化发信号

4个研究小组调查了DNA甲基化在向小鼠胚胎干（ES）细胞传递环境信号时扮演的角色。这些发现表明，DNA甲基化水平可能受到细胞环境的调整，包括营养信号。

Habibi等人和Ficz等人聚焦于在一个无血清培养基——包含有两个小分子激酶抑制剂（2i）——中培养的ES细胞中发生的DNA甲基化的变化，相比于在一个含血清的培养基中培养的ES细胞，这种做法已知能够产生更稳定的ES细胞系。利用亚硫酸氢盐测序，他们发现在小鼠ES细胞中采用2i治疗导致了全基因组的脱甲基化。因此，与仅仅来自血清的ES细胞相比，受过处理的细胞变得更加去甲基化——类似于早期胚胎内细胞团中的细胞。DNA甲基化已知能够被重新转甲基酶DNMT3A和DNMT3B所沉积，同时也可能被羟化酶TET1和TET2所改进，从而形成5hmC。对DNA甲基化动力学进行的一次更细致分析显示，在2i治疗中，甲基化在脱甲基化区域以一种逐渐的方式减少，并且这伴随着羟甲基化作用的增加。

这两个研究小组发现，2i治疗导致了Dnmt3a、Dnmt3b以及它们的调节剂Dnmt3l的下调。此外，Ficz等人指出，TET2的水平在增加。这些作者随后利用一种Nanog和Prdm14，鉴定了一种Dnmt3b启动子中的顺式-调节位点，旨在了解是否删除减少了Dnmt3b对2i抑制剂的响应。这为纤维原细胞生长因子信号通道提供了一种联系，因为这一通道已知能够维持Nanog的表达。羟甲基化作用在脱甲基过程中的作用更涉及到脱甲基区域中TET1-结合位点的存在。此外，Ficz等人发现，Tet1敲除与Tet2敲除的结合导致了5hmc中的一种大量减少，以及脱甲基2i治疗上的一种延迟。

Blaschke等人的研究从一个偶然发现的观测结果开始：维生素C诱导基因表达在ES细胞中发生变化。这些作者和Yin等人发现随着甲基化水平的减少，在维生素C进行治疗的ES细胞系中，5hmC的水平出现了一个短暂的增加。这些变化伴随着200个基因的一个基因表达增加，这与一种沉默标志的损失相关——然而，TET和DNMT的表达并没有受到影响。事实上，两个研究小组都发现，维生素C能够直接增加TET激酶的催化剂活性，并且Tet双敲除的ES细胞在5hmC或5mC中并没有表现出变化，并且作为对维生素C治疗的响应，抑制了基因表达变化。因此，这种激酶的直接调整能够诱导DNA甲基化的变化。

DNA甲基化通过信号通道或营养因子的响应能力为其他这样的因子被鉴别，并且最终被控制打开了大门。