针对罕见病，基因测序我们应该要懂的

2015.2.22在美国洛杉矶举行的第87届奥斯卡颁奖典礼上，饰演电影《万物理论》中霍金先生的埃迪·雷德梅恩获得了最佳男主角。霍金是继牛顿和爱因斯坦之后最杰出的物理学家之一。不幸的是，他在21岁时患上肌萎缩侧索硬化症（ALS），该病也被称作“渐冻人”，从此就被禁锢在轮椅上。半个世纪过去了，科学家们对于ALS这种罕见病的研究并没有停下脚步。

要攻克ALS，人们首先要明白，是何原因导致了这种罕见病的发生？

人类拥有数万条基因，谁才是罪魁祸首？利用传统的生物技术手段进行筛查将是一个异常浩大的工程，且效率低下。近几年，随着高通量基因测序技术的出现，一次就能够对个体几乎所有基因进行筛查，无论是在成本，还是效率上，都产生了革命性的进展。

此前，基于高通量测序技术，美国马萨诸塞大学医学院（UMMS）的一个国际科学家小组曾对363名家族性ALS患者进行了全外显子组测序。他们对这些患者基因组中的每个编码基因进行了逐一分析发现，TUBA4A，这一编码Tubulin Alpha 4A蛋白质的基因，与家族性ALS有关。这一发现，为进一步揭示ALS这种罕见病的致病原因提供了重要的线索。

不仅如此，在高通量测序技术的带动下，英国运动神经元病协会斥资80万英镑(约合816万人民币)，将对1500人的基因组进行测序和分析，以寻找与运动神经元病或肌萎缩性侧索硬化症相关的遗传因素。该项研究是一项更大的国际计划中Project MinE的一部分，Project MinE计划旨在绘制和分析22500人的DNA图谱，包括ALS患者和对照组。

然而，像ALS这种罕见病，通过基因测序技术也许能够锁定“罪魁祸首”，但目前尚无有效的应对手段去进行治疗。下面这个有关罕见病双胞胎的案例，却能够在利用基因测序技术发现病因的同时，得到很好的治疗。

几年前，一个可爱的女孩儿阿丽克西斯得了很严重的咳嗽症。她总是日夜咳个不停，所以家人特别雇了一个人在她睡觉的时候看着她，防止出现意外。有的时候，阿丽克西斯甚至会咳得呕吐。针对这种情况，医生们完全没有头绪，只能给她注射肾上腺素类的药物，让她可以呼吸。为了弄清楚病因，这对双胞胎的父亲乔（Joe）在其所在生物公司的赞助下对阿丽克西斯和她的双胞胎弟弟进行基因测序。结果表明，他们的体内的一个叫SPR的基因出现了突变。SPR基因编码了一种酶，而这种酶被认为和多巴反应性肌张力失常有关。知道了病因就好办多了。SPR编码的酶可以促进两种神经递质的合成。其中一种已经是姐弟俩的药物了。所以医生把另一种药物也开给了他们。现在，阿丽克西斯的咳嗽和呼吸症状已经消失了，可以在操场上跑步踢球。这是基因测序技术在罕见病治疗上的一次成功应用。

那么，何为基因测序？

顾名思义，基因测序即对基因或基因组的序列进行测定。对于人类的数万条基因而言，每一条都是由A、T、C、G四种化合物（称为碱基）排列组成，如果基因上某些位置的碱基发生了变异，将对该基因的功能产生影响，进而将会引发疾病，如一些罕见病。传统的生物技术手段对于基因测序的成本较高，效率较低。近几年出现的高通量测序技术开启了21世纪生命科学的大门，在成本和效率上都产生了变革性的改善。人类的基因组由大概30亿个碱基组成，其中只有3%的区域能够产生基因（大概3万条编码基因），对于人类基因组中不同区域的测定衍生出全基因组测序、全外显子测序和靶向测序为主的三大类技术。其中，全基因组测序是对30亿个碱基序列全部测定，理论上能够发现个体基因组上的全部变异；全外显子测序仅对个体基因组上能够产生基因的3%的区域进行测定，可较为准确地发现发生突变的基因；而靶向测序，则是根据个体基因组上感兴趣的基因或者某些区域进行测序，有较强的针对性。三种技术相比，全基因组测序成本略高，但近两年有望降到1000美金以内。

上述两个案例中，基因测序技术对于罕见病的诊断和治疗发挥了很大程度的作用。那么，相对于其他疾病而言，罕见病是真的罕见么？

据统计，全球罕见病患者的总人数已超过3.5亿。在我国预计有1680万的罕见病患者。在英国有约350万名患者，相当于每17个人中就有1个会在人生中的某一时刻发展为罕见病患者。此外，截至2013年，已发现3200个与罕见病有关的基因。因此，无论从患者数目还是致病基因的数目上来看，罕见病并不罕见！

2015.02.28是第八个国际罕见病日，齐心协力对抗罕见病。

欧洲罕见病组织(EURODIS)在2008年将每年2月29日定为“国际罕见病日”(Rare Disease Day)，以这个四年一次的日子意寓罕见病之“罕见”，其宗旨在于唤起大众对罕见病患的重视。2009年2月28日，欧洲、北美、拉丁美洲等30多个国家 的罕见病组织参加了第二界国际罕见病日的活动，其后在各国的一致拥护下，将每年二月的最后一天定为国际罕见病日。此外，每一届罕见病日都会定一个主题。

作为第八届国际罕见病日，主题为“Living with a Rare Disease - Day-by-day，hand-in-hand”，号召全世界的人们关爱罕见病人群，齐心协力对抗罕见病。

在我国，也逐渐形成了一些关爱罕见病的社会公益组织，包括瓷娃娃罕见病关爱中心、罕见病发展中心（Chinese Organization for Rare Disorders，CORD）、多发性硬化视神经脊髓炎病友会等。CORD作为国际罕见病日中国区推广伙伴、致力于推动国内整个罕见病领域工作。近日，其推出了2015国际罕见病日（中国）主题海报，海报中的一只夏威夷蜗牛尤为引人关注。这只夏威夷蜗牛是一类色彩鲜艳的蜗牛，它们分布在夏威夷，所有现存物种都已濒临灭绝，为它取名叫“罕罕”。

总之，在全世界的人们共同关爱和对抗罕见病的同时，基因测序技术将在罕见病的诊断和治疗中发挥其巨大的优势，这不仅仅在于其成本的降低，更在于其技术本身的强大优势。

本文来自于：测序中国

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