复旦DNA甲基化调控机制研究取得重要成果

2014年11月11日，复旦大学生物医学研究院研究员徐彦辉带领其课题组成员在《自然》杂志在线发表了题为“Structural insight into autoinhibition and histone H3-induced activation of DNMT3A”的研究成果，首次报道了人源DNA甲基转移酶DNMT3A抑制状态和激活状态的晶体结构，揭示了基因组DNA甲基化修饰建立的分子机制。这也是徐彦辉课题组继2013年在《Cell》报道DNA去甲基化关键蛋白TET2与DNA复合物的三维结构之后，在表观遗传学领域的又一重要发现。

众所周知，人体的DNA存在一种至关重要的化学修饰，即甲基化修饰，它对决定特定基因的表达或失活起着开关的作用。基因组上DNA甲基化在胚胎发育过程中发挥着重要作用，甲基化模式的紊乱与许多癌症及发育失调综合征有密切关系。这个修饰是由DNA甲基转移酶DNMT3A及其家族成员完成的。在急性骨髓性白血病（AML）患者中，编码DNMT3A的基因经常是携带突变的，并且携带突变的患者往往预后更差。DNMT3A如何在基因组上精确建立DNA甲基化，一直是这个领域研究的难点和热点。

徐彦辉课题组研究发现，执行DNA甲基化修饰的酶（DNMT3A）有催化单元和调节自身活性的调节单元，调节单元结合催化单元并抑制其与DNA的结合，从而使DNMT3A处于低活性的状态，保证DNMT3A不会随意在基因组上建立甲基化修饰。基因组上大量存在的组蛋白H3能够结合其调节单元，引导调节单元离开催化单元，使催化单元充分暴露并容易接触到DNA，即产生高活性状态的DNMT3A。如果组蛋白H3第四位赖氨酸有甲基化修饰，DNMT3A也不被激活。生物体利用该机制保证了只有在无修饰组蛋白H3存在的基因组附近，DNMT3A才会处于高活性状态，周围的DNA才可以发生甲基化修饰，使得甲基化只出现在需要的基因组区域。这项工作首次从分子水平上揭示了DNMT3A活性调控的机制，丰富了人们对DNA甲基化建立机制的认识。

该项研究是由徐彦辉课题组与上海光源、国家蛋白质科学基础设施、中国科技大学、中国科学院生化与细胞生物学研究所、中国科学院生物物理研究所，清华大学等多家单位合作完成，并得到了国家自然科学基金面上及重点项目资助。