PNAS:抑制“超级细菌”的分子抑制剂

中国、美国和法国科学家1日在美国《国家科学院学报》上报告说，一种小分子抑制剂可抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染，有潜力成为应对这种“超级病菌”的新疗法。

研究负责人、中国科学院上海药物研究所研究员杨财广说，多重耐药菌医院感染已成为全球公共卫生的威胁，其中最常见的病菌就是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。而传统抗生素疗法面临两大问题：一是耐药性问题日益严峻;二是副作用日益凸显，如导致宿主的代谢不可逆性地紊乱等，因此亟须寻找新型疗法。

杨财广与上海药物所罗成研究员及复旦大学和美国芝加哥大学等机构的同行，通过对30万种化合物的计算筛选发现了一种化合物，再利用药物化学合成的方法改进了其活性。结果显示，所获得的SrtA小分子抑制剂可抑制金黄色葡萄球菌感染。

进一步的动物实验证实，这种小分子抑制剂虽然不杀菌，也不抑制细菌的生长，但是可降低金黄色葡萄球菌的致病力，从而大幅延长感染实验鼠的生存期。

杨财广对新华社记者说：“这种不杀菌但是有效抑制细菌感染的抑制剂，可作为预防性策略降低高危病人院内感染的风险。如与传统抗生素联合使用，有可能减低传统抗生素的临床使用剂量，延长药物的临床使用寿命。”

杨财广还说，SrtA小分子抑制剂还可预防性治疗其他革兰氏阳性菌的感染，如炭疽杆菌和肺炎链球菌等。但他也提醒说，还需进一步的工作验证这种小分子抑制剂是否会产生不同于传统抗生素机制的耐药性，以及是否同样具有副作用，例如像传统抗生素一样影响肠道菌群。

原文摘要：

Antiinfective therapy with a small molecule inhibitor of Staphylococcus aureus sortase

Jie Zhang, Hongchuan Liu, Kongkai Zhu, Shouzhe Gong, Shaynoor Dramsi, Ya-Ting Wang, Jiafei Li,Feifei Chen, Ruihan Zhang, Lu Zhou, Lefu Lan, Hualiang Jiang, Olaf Schneewind, Cheng Luo,and Cai-Guang Yang

Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) is the most frequent cause of hospital-acquired infection, which manifests as surgical site infections, bacteremia, and sepsis. Due to drug-resistance, prophylaxis of MRSA infection with antibiotics frequently fails or incites nosocomial diseases such as Clostridium difficile infection. Sortase A is a transpeptidase that anchors surface proteins in the envelope of S. aureus, and sortasemutants are unable to cause bacteremia or sepsis in mice. Here we used virtual screening and optimization of inhibitor structure to identify 3-(4-pyridinyl)-6-(2-sodiumsulfonatephenyl)[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole and related compounds, which block sortase activity in vitro and in vivo. Sortase inhibitors do not affect in vitro staphylococcal growth yet protect miceagainst lethal S. aureus bacteremia. Thus, sortase inhibitors may be useful as antiinfective therapy to prevent hospital-acquired S.aureus infection in high-risk patients without the side effects ofantibiotics.

作者：新华网