PNAS:研究发现细胞溶酶体涉及细胞分裂决策
多数细胞不能分裂，除非有足够的氧气存在以支持它们的后代，但是某些癌细胞和其他细胞类型规避了这个规则。现在，美国约翰霍普金斯大学的研究人员鉴定出废除细胞警告信号的机制，使得癌细胞能够继续分裂即使在没有强大的血液供给条件下。在这个过程中，研究人员发现溶酶体——细胞的蛋白质‘重复利用中心’——帮助控制细胞分裂的决定。他们还发现了新的证据表明某些药物能够停止肿瘤的生长，具有高水平的蛋白HIF-1α。
低水平氧气促进HIF-1α的产生与活化，它以两种方式保护细胞。首先，它开启一些基因产生蛋白帮助细胞适应氧气不足。它也能停止DNA复制，防止细胞分裂并增加更多需氧细胞到一个已经很恶劣的环境中。
了解某些细胞忽略HIF-1α的警告并且继续分裂，Gregg Semenza博士及其团队寻找HIF-1α与Cdk1、Cdk2之间的关系，这一蛋白已知调节细胞分裂的决定。他们发现HIF-1α与两者可以相互作用，但是Cdk1增加HIF-1α水平，而Cdk2减低HIF-1α水平。
Semenza的团队怀疑Cdk1与Cdk2按照HIF-1α的指示行事通过细胞的微型“垃圾处理器”称为蛋白酶体标记或者不标记毁灭。但是，当研究人员限制蛋白酶体的功能后，他们发现并没有改变HIF-1α的水平。相反，结果证明是Cdk1与Cdk2通过细胞的溶酶体标记或者不标记毁灭改变了HIF-1α水平。就他们所知，这是第一次发现溶酶体牵涉到细胞的分裂决定中。
值得注意的是，在某些肿瘤细胞中，Cdk2能够增加HIF-1α的水平同时也刺激其基因激活作用。有效效应是细胞连续分裂同时应付低氧水平。在培养的细胞中，药物抑制Cdk1以防止HIF-1α水平的下降，并且恢复停止细胞分裂的能力，揭示它们也许能有效治疗某些肿瘤。
这项工作由美国国家癌症研究所(K99CA181352)和美国癌症协会资助。
原文摘要：
Maimon E. Hubbia,b, Daniele M. Gilkesa,b,c, Hongxia Hua,b, Kshitizd, Ishrat Ahmede, andGregg L. Semenza
Hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) is a transcription factor that mediates adaptive responses to oxygen deprivation. In addition, the HIF-1α subunit has a nontranscriptional role as a negative regulator of DNA replication through effects on minichromosome maintenance helicase loading and activation. However, some cell types continue to replicate under hypoxic conditions. The mechanism by which these cells maintain proliferation in the presence of elevated HIF-1α levels is unclear. Here we report that HIF-1α physically and functionally interacts with cyclin-dependent kinase 1 (Cdk1) and Cdk2. Cdk1 activity blocks lysosomal degradation of HIF-1α and increases HIF-1α protein stability and transcriptional activity. By contrast, Cdk2 activity promotes lysosomal degradation of HIF-1α at the G1/S phase transition. Blocking lysosomal degradation by genetic or pharmacological means leads to HIF-1α–dependent cell-cycle arrest, demonstrating that lysosomal degradation of HIF-1α is an essential step for the maintenance of cell-cycle progression under hypoxic conditions.
作者：Snail
