微小基因smORFs: 一直被忽视的基因宝藏

生物探索，2013-08-26

导读 近日，科学家发现一种小开放阅读框（smORFs），由于这种基因序列长度很短，编码的氨基酸通常小于100个，因此很难被发现和鉴别。而最新的研究显示，果蝇和人类体内拥有同源的smORFs，它们共同控制心肌的收缩，这表明这种smORFs在5.5亿年的进化过程当中非常保守。

人类与果蝇的心跳都依赖于一种微小的基因，由于它们长度很短，常常被人们忽略。这一类基因所编码的蛋白质仅有30个氨基酸甚至更少，属于一个神秘的序列组群，叫做小开放阅读框（smORFs）。

人类基因组包含成千上万的smORFs，但是由于长度太短，它们很难被鉴别。除了少数已被验证的个例外，没有人知道它们究竟起什么作用。但是同源的smORFs能够同时控制人类和果蝇的心脏，经过5.5亿年的进化，这一角色仍然保留着。近日，苏塞克斯大学的Juan Pablo Couso找到了一些证明这些微小基因重要性的证据，引发了人们对这一类基因的关注。他的研究论文近日发表在Science杂志上。

Couso说：“可能有成千上万的这类基因有待我们分离、鉴定和研究，遗憾的是我们居然一直错过对它们的发现。”

大多数的人类蛋白约包含500个氨基酸，而根据定义，smORFs只编码含有100个或更少氨基酸的蛋白质。使用传统的方法，很难将这些小基因与随机序列区分，“这些小基因逃过了传统基因发现算法，因此大部分发现都是无心插柳，” 哈佛大学的生理学家Alan Saghatelian说。

例如，在2003年，Couso注意到他的一个果蝇的腿比正常果蝇少。后来他和研究人员们发现，这种畸变是由发生在tarsal-less的突变引起的，而这个基因十分微小，仅仅编码11个氨基酸。然而，tarsal-less只在昆虫和一些甲壳类动物中存在，因此拥有更广泛意义的smORFs仍然有待研究。“论文的最大突破是我们发现了一种新的smORF，它在人类和动物之间进化相当保守，” Couso说。

Tarsal-less最初被描述为一个能够调控其它基因的长非编码RNA（lncRNA），这种RNA不被翻译成蛋白质。通过研究果蝇体内类似的lncRNAs，Couso实验室的一个学生Emile Magny鉴定出了两个smORFs，分别由28和29个氨基酸组成。这两个smORFs都是在pncr003:2L（现更名为sarcolamban）基因中找到的。

Sarcolamban在肌肉（包括心肌）内表现活跃，当Magny删除了该基因，果蝇出现心跳不稳定的情况——这个缺陷可以通过添加这两个smORF编码的肽来解决。在心脏内，sarcolamban在肌质网表现活跃，肌质网通过释放大量的钙使肌肉收缩，以响应神经元发出的电信号。倘若没有 sarcolamban存在，钙的释放量降低、释放时间简短，导致肌肉收缩不规律。

该研究小组还发现，人类体内含有sarcolamban的同源基因——编码30个氨基酸的sarcolipin和phospholamban。这两个基因也同样控制着肌质网的运动，其中sarcolipin在前人的研究中已经表明与心率失常相关。“这个基因是众所周知的，因为通过临床研究证明其与心律失常有关，但还没有人证实这其实是由smORF引起的，”Couso说。

尽管历经了5.5亿年的进化分离，这些来自共同祖先基因的smORFs，似乎在心脏控制上发挥着相同的作用。研究小组证实了这一点，研究人员展示了人类和果蝇的smORFs 可以互换：人类的sarcolipin和phospholamban能够改善果蝇因sarcolamban缺失造成的心律失常现象。

这可能仅仅是冰山一角。几个研究小组通过系统搜寻各种基因组已经发现了几千个smORFs，但它们的作用还不清楚。“我们可以确定，它们就存在于那里，但是还不知道它的功能，新的工作表明，这些元素不仅是未知的，而且非常有趣，” Saghatelian说。

Couso怀疑大约有五分之一的lncRNAs包含了被用来制造蛋白质的smORFs。他表示，在这个新的基因池里不知道还会有什么新的发现，未知的东西太多了。

补充文献:Conserved Regulation of Cardiac Calcium Uptake by Peptides Encoded in Small Open Reading Frames
(DOI: 10.1126/science.1238802)