生化细胞所在PLOS子刊发文揭示病毒诱导细胞凋亡新机制


固有免疫作为机体免疫的第一道防线，在抵抗病毒等病原性微生物入侵的过程中发挥重要的功能， 以RNA病毒为例,当病毒的病原相关的分子模式(PAMP)RNA进入宿主细胞后，会被机体的模式识别受体(PRR)RIG-I识别，进而将信号传导至位于线粒体上重要的抗病毒信号分子MAVS，激活下游的激酶TBK1和IKK等,最终激活转录因子IRF3和nf-kb，诱导一型干扰素和炎症因子的表达，发挥抗病毒功能。

另一方面，被感染的细胞也可以通过启动细胞凋亡来阻止病毒的进一步入侵。研究病毒诱导下细胞凋亡新的调控分子和机制，不仅可以丰富细胞凋亡的认识，而且可以为抗病毒药物的设计提供新的思路和策略。

在王琛研究员的指导下，博士后黄岳峰和博士生柳恒等发现过表达MAVS不仅可以激活一型干扰素的表达，而且可以特异性地激活JNK。而RNA干扰敲低内源的MAVS的表达则可以特异性抑制病毒感染下JNK的激活和细胞凋亡的发生，通过基因敲除的MEF，发现在病毒诱导的细胞凋亡中MAVS ，MKK7，JNK2都是必须的。

进一步的实验证明MAVS可以特异性地与JNK上游激酶MKK7相互作用，从而响应病毒刺激将MKK7招募至线粒体，激活下游的JNK2，介导病毒诱导的细胞凋亡。通过建立小鼠病毒感染模型发现，JNK2基因敲除的小鼠肺和肝脏等组织细胞凋亡相对于野生型有显著的抑制，小鼠对病毒的抵抗力也不如野生型，进一步证明MAVS-MKK7-JNK2介导的细胞凋亡能发挥抗病毒的生理功能。该研究结果暗示通过调控病毒诱导的细胞凋亡可以作为抗病毒药物设计和治疗的新方向。

本文的共同第一作者是王琛研究组的博士后黄岳峰和博士生柳恒，该研究得到了国家科技部，国家基金委，中科院上海生命科学研究院博士后研究项目基金以及王宽诚优秀青年人才奖励基金的项目经费资助。

原文摘要：

MAVS-MKK7-JNK2 Defines a Novel Apoptotic Signaling Pathway during Viral Infection

Yuefeng Huang, Heng Liu, Senlin Li, Yijun Tang, Bo Wei, Huansha Yu, Chen Wang

Viral infection induces innate immunity and apoptosis. Apoptosis is an effective means to sacrifice virus-infected host cells and therefore restrict the spread of pathogens. However, the underlying mechanisms of this process are still poorly understood. Here, we show that the mitochondrial antiviral signaling protein (MAVS/VISA/Cardif/IPS-1) is critical for SeV (Sendai virus)-induced apoptosis. MAVS specifically activates c-Jun N-terminal kinase 2 (JNK2) but not other MAP kinases. Jnk2−/− cells, but not Jnk1−/− cells, are unable to initiate virus-induced apoptosis and SeV further fails to trigger apoptosis in MAPK kinase 7 (MKK7) knockout (Mkk7−/−) cells. Mechanistically, MAVS recruits MKK7 onto mitochondria via its 3D domain, which subsequently phosphorylates JNK2 and thus activates the apoptosis pathway. Consistently, Jnk2−/− mice, but not Jnk1−/− mice, display marked inflammatory injury in lung and liver after viral challenge. Collectively, we have identified a novel signaling pathway, involving MAVS-MKK7-JNK2, which mediates virus-induced apoptosis and highlights the indispensable role of mitochondrial outer membrane in host defenses.

标签: 固有免疫 病毒诱导细胞凋亡

作者：生化细胞所

;