清华李海涛教授Nature携手华人科学家发表表观遗传重要成果

来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心、清华大学生命科学学院的研究人员在新研究中证实了，ZMYND11是组蛋白变异体H3.3特异性的H3K36me3“阅读器”蛋白，其将组蛋白变体介导的转录延伸控制与肿瘤抑制关联起来。这一重要研究发现在线发表在3月2日的《自然》（Nature）杂志上。

清华大学生命科学学院的李海涛(Haitao Li)教授、德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Xiaobing Shi博士、Hong Wen博士以及Baylor医学院的李蔚（Wei Li）博士是这篇论文的共同通讯作者。

组蛋白修饰是发生在染色体组成成分--组蛋白上的修饰，主要有甲基化(me)、乙酰化(Ac)、磷酸化(P)、泛素化，ADP-核糖基化等修饰方式。其中，组蛋白甲基化修饰比较复杂，可以发生在赖氨酸或是精氨酸上，而且每个修饰位点可以有不同的甲基化修饰状态。根据修饰位点以及修饰状态的不同，甲基化修饰可以激活或抑制基因转录，从而参与正常生理如个体发育、胚胎干细胞定向分化等过程，同时也参与病理如癌症的形成和发展。

H3K36me3是在RNA聚合酶II延伸之后定位在转录区域核小体上的一种组蛋白甲基化修饰。在酵母中H3K36me3可招募一些表观遗传调控因子将染色质重新设置为一种相对的抑制状态，由此抑制转录。但目前对于H3K36me3在哺乳动物转录调控中的作用还知之甚少。哺乳动物组蛋白H3.3是经典H3.1的变异体，其能够代替H3.1与转录活化的染色质结合，在生殖细胞的发育、表观遗传记忆和染色质重塑等方面发挥重要的作用，这使得转录调控进一步的复杂化。

近年来的研究确定了一些介导组蛋白修饰的主要蛋白家族。将共价附着乙酰或甲基化蛋白质产生的蛋白质称作为“写入器”。识别和结合组蛋白修饰的蛋白称作为“阅读器”，去除组蛋白标识的酶则被称作“擦除器”。

在这篇新文章中，研究人员证实候选肿瘤抑制因子ZMYND11特异性的识别了H3.3上的H3K36me3 (H3.3K36me3)，并调控了RNA聚合酶II延伸。结构研究表明，除通过PWWP结构域中的芳香族笼（aromatic cage）结合三甲基赖氨酸，ZMYND11还通过将H3.3特异性的‘Ser 31’残基包裹在串联bromo–PWWP结构域形成的一个复合口袋中介导了H3.3识别。在测序后采用染色质免疫共沉淀方法，研究人员发现ZMYND11与H3K36me3 及H3.3在全基因组范围内共定位于基因体中。

研究人员发现，尽管ZMYND11与高水平表达的基因相关，它却是通过在延伸位点调节RNA聚合酶II发挥非传统的转录辅抑制子功能。ZMYND11在抑制作为肿瘤细胞生长必要条件的转录程序中起至关重要的作用。在乳腺癌患者中ZMYND11低表达水平与预后不良相关联。与之相一致，ZMYND11过表达可抑制体外癌细胞生长和小鼠体内的肿瘤形成。

新研究确定了ZMYND11是一种H3.3特异性的H3K36me3阅读器，这是第一个发现的变异体特异性的甲基化组蛋白阅读器蛋白。研究结果表明，H3K36me3结合H3.3建立了一种独特的表观遗传状态，其定义了ZMYND11的基因组分布，提供了对正常和肿瘤生长的一种时空基因表达调控。由于H3K36me3和H3.3随延伸RNA聚合酶II一起定位于染色质，有可能在一轮或数轮转录后当足够的H3.3K36me3累积之时ZMYND11被招募到基因体。研究人员认为ZMYND11并非是一个on/off开关，其主要通过调节RNA聚合酶II延伸“微调”了基因表达。此外，新研究结果也突显了组蛋白变异体H3.3在肿瘤抑制中的重要性。

（生物通：何嫱）