生命复杂系统为何能抗干扰？跨学科研究揭示多层生物分子网络鲁棒性
论文题目：
Xueming Liu, Enrico Maiorino, Arda Halu, et al., Robustness and lethality in multilayer biological molecular networks. Nature Communications, 11(6043), 2020.
论文地址：
https://www.nature.com/articles/s41467-020-19841-3
鲁棒性定义为系统在外界扰动或内在噪声存在的情况下仍保持自身功能的能力，来量化扰动在生物系统中的影响，这对大多数生物体的生存至关重要。在从细胞到生物体的所有尺度的生物系统中，分析分子网络在扰动下的鲁棒性已成为揭示分子水平上疾病机制的有效工具。
以往的相关研究大多集中在孤立的分子网络上，如基因调控网络、蛋白质相互作用网络和代谢网络等。然而据生物体内的“中心法则”可知，不同生物分子之间联系紧密，共同决定着细胞的功能，如基因编码蛋白质，蛋白质调控基因的调控并参与代谢反应。分子网络不是独立的，过程可以同时跨越多个分子层，产生复杂的模式，当网络被单独分析时，很难发现。
而在当前的多层网络工作中，存在以下三个问题：（1）整合人类分子网络异构数据源的综合框架仍然缺乏；（2）缺乏关于基因扰动如何传播和影响细胞及其成分下游功能的一般模型；（3）大多数以前的理论框架对它们的应用性设定和处理相同类型的网络是不可知的，它们要么都是无向的，要么都是定向的。
如何整合多源数据并构建一个更能反应细胞内分子机制的多层生物分子网络模型并揭示其内在鲁棒机制是一个亟待解决的关键问题。
针对这些问题，华中科技大学人工智能与自动化学院刘雪明课题组、哈佛医学院Joseph Loscalzo团队和伦斯勒理工学院高建喜课题组合作发表的一篇文章里构建了人体多层生物分子网络模型，根据分子间的影响关系提出了鲁棒性分析框架，并发现人体多层生物分子网络模型比随机模型更鲁棒。
1. 如何将基因、蛋白质、代谢物三者结合？
1. 分别构建基因调控网络、蛋白质相互作用网络、代谢网络。
2. 将基因调控网络中的基因与蛋白质相互作用网络中的蛋白质连接（根据基因与蛋白质的编码关系），从而在基因调控网络和蛋白质相互作用网络之间产生了双向的层间连接。
3. 通过挖掘数据库中大量代谢物与蛋白质的关系实现了蛋白质相互作用网络与代谢网络之间的互连，从而构建了三层有联系的异构网络。
2. 如何模拟生物网络的鲁棒性？
为了模拟多层生物网络的功能和鲁棒性，首先需要定义一种模拟网络中扰动影响的级联失效机制。从分子角度来看，级联反应对应于一个过程，即一些受干扰的转录因子失去了调节其目标的能力，导致一些基因在调控网络中处于不受调控的状态，最终影响它们在蛋白质相互作用网络中编码的蛋白质的表达。而这些蛋白质表达的改变反过来影响对基因的调控，并使得某些新陈代谢反应受影响。
图1. 多层生物分子网络模型中的级联失效过程
3. 层间相互作用对模型鲁棒性带来什么影响？
在耦合的基因调控网络与蛋白质相互作用网络模型中，根据敲除基因调控网络中某基因对蛋白质相互作用网络鲁棒性的影响，定义了该基因的影响力分数。通过与孤立的蛋白质相互作用网络对比，耦合模型中的富集性更高，表明影响力分数在识别参与关键细胞过程的基因方面具有更高的敏感性。并且通过基因富集性分析发现，影响力分数更大的基因在关键基因和癌症基因中富集，解释了模型鲁棒性与生物功能之间的联系。
图2. 耦合（红色）和非耦合（蓝色）的平均精度-回收（PR）曲线影响必需基因（A）和癌症（B）基因的优先排序分数
4. 哪些基因失控对代谢的破坏更大？
在多层生物分子网络模型中，敲除基因调控网络中的基因会影响到蛋白质相互作用网络，从而进一步影响代谢网络。通过评估敲除基因调控网络中基因对代谢层鲁棒性的影响，发现移除基因层中代谢疾病相关基因会对代谢层的鲁棒性造成更大的破坏。并且通过与度保留的随机删除实验对比，验证了该结果的统计有效性。
图3. 针对与血脂异常相关的基因（红）比随机攻击（蓝）对代谢网络造成更大的破坏
5. 真实的生物网络真的脆弱吗？
现有生物是由漫长的进化而来，那么我们的生物网络是否比随机的生物网络更加鲁棒呢？为了确定真实生物分子网络的鲁棒性程度，考虑多种版本的随机模型：(1)层内随机模型，即随机化过程发生在基因调控层、蛋白质相互作用层或代谢层内；(2)层间随机模型，基因-蛋白质或蛋白质-代谢物被随机重新连接。结果发现真实网络模型比随机模型具有更强的鲁棒性。
图4. 比较真实生物多层网络（填充符号）和随机模型（未填充符号）的鲁棒性
6. 简化的理论解析框架
模拟大规模生物分子网络中基因失效的过程往往复杂且耗时，作者根据生成函数和渗流理论提出了一个解析框架。通过对里面公式的数值计算，可快速有效预测大规模生物分子网络中的级联失效过程和最终的鲁棒性大小。该预测结果与仿真实验结果一致，验证了该框架的有效性。
图5. 去除1-p节点后多层分子网络中的最终功能节点大小。实线表示理论预测，坐标点表示实际数据
7. 总 结
作者提出了一个包含调节蛋白质和代谢相互作用的多层分子网络的极简模型，并为分析系统的鲁棒性建立了一个理论框架。设计了一个模拟的扰动过程来表征每个基因对整个系统的鲁棒性的贡献，发现有影响的基因在基本基因和癌症基因中丰富。预示了代谢层在代谢疾病相关的基因受到干扰时更容易受到影响。此外，发现实际网络比预期的鲁棒性更强。最后，从层内和层间的度分布出发，分析推导出多层生物网络的鲁棒性。这些结果可帮助理解遗传扰动后细胞内动力演化过程，验证了在复杂生物系统模型中包括相互作用的不同层次之间的耦合的重要性。
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