九大前沿：应用细胞基因直接重组法成功制造人肝祖细胞

九州大学生体防御医学研究所· 铃木淳史教授研究团队与九州大学·大川恭行教授、须山幹太教授、前原喜彦教授（现属九州中央医院）、小川佳宏教授、熊丸渉讲师、京都大学·长崎正朗教授、国立国际医疗研究中心· 植野和子研究员共同研究，应用细胞基因直接重组法，通过人脐静脉和末梢血管内皮细胞，成功制造了诱导肝祖细胞（iHepPC），该细胞具有高增殖力和向肝细胞及胆管上皮细胞分化的能力。

铃木教授团队2011 年通过将2个转录因子（Hnf4α及Foxa1、2、3 中的一个）导入从小鼠皮肤中提取的纤维原细胞，成功将纤维原细胞转化为具有肝细胞性质的“诱导肝祖细胞（iHepPC）”（Sekiya and Suzuki, Nature , 2011）。之后又以同样的方法尝试制造人诱导肝样细胞（iHepC），但制成的肝样细胞增殖能力低，被证明较难应用于需大量细胞的细胞移植医疗及药物创造研究中。针对此问题，铃木教授团队考虑是否可以细胞基因直接重组法制造具有高增殖能力和分化能力的肝祖细胞，而非无法增殖的肝细胞。

基于此想法，本研究中再次研究探讨了转录因子的组合后，最终决定将3种转录因子（FOXA3、HNF1A、HNF6）导入来自人脐静脉和末梢血的血管内皮细胞，并成功制造出通过长期培养可稳定增殖的人诱导肝祖细胞（iHepPC）。还发现制造的iHepPC能够在三维培养下形成肝和胆管组织样结构，并可分别分化和发展成熟为功能性肝细胞和胆管上皮细胞。将从人iHepPC 中分化的肝细胞移植到急性肝衰竭模型小鼠（生存率20%）的肝臓中，发现在小鼠肝脏中可发挥人肝实质组织再建功能，小鼠生存率可提高到80%。

应用本研究开发的方法，从人iHepPC中大量生产功能成熟的肝细胞和胆管上皮细胞将成为可能。将来，代替从肝臓中提取的肝细胞、胆管上皮细胞，应用来源于人 iHepPC肝细胞、胆管上皮细胞，可期实现对重症肝病患者的新型移植医疗救治，以及构筑个人层面的药剂效果、毒性评价系统。

本研究成果于2020 年 10 月 21 日发表于英国科学杂志“Nature Communications”上。

杂志名：Nature Communications, 2020.

论文名：Direct reprogramming of human umbilical vein- and peripheral blood-derived

endothelial cells into hepatic progenitor cells

作者名： * Inada H., * Udono M., Matsuda-Ito K., Horisawa K., Ohkawa Y., Miura S., Goya T.,

Yamamoto J., Nagasaki M., Ueno K., Saitou D., Suyama M., Maehara Y., Kumamaru W.,

Ogawa Y., Sekiya S., Suzuki A.

( * Co-first author)

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