姚骏研究组在《PNAS》发表合作论文报道双相情感障碍躁狂产生的机理研究

姚骏研究组在《PNAS》发表合作论文报道双相情感障碍躁狂产生的机理研究

2020年11月23日，《PNAS》以Latest Article的形式在线发表了由生命中心PI、清华生命学院姚骏课题组、中国医学科学院基础医学研究所许琪课题组和美国Salk Institute的Fred Gage课题组合作完成的题为Synaptotagmin-7 deficiency induces mania-like behavioral abnormalities through attenuating GluN2B activity的研究论文，阐述了双相情感障碍（bipolar disorder, BD）躁狂情绪产生的机理研究进展。

姚骏课题组首先对BD的临床药理学资料进行了梳理。5-羟色胺（5-HT）重摄取抑制剂（SSRI）和GluN2B-NMDAR拮抗剂ketamine（氯胺酮）是两类代表性抗抑郁药物，然而它们在具有截然不同的临床表现。SSRI类药对普通人没有情绪提升作用，对重性抑郁症患者有良好的疗效，但对于双相抑郁常常导致患者情绪由抑郁直接转入躁狂。SSRI刹不住车的现象提示：躁狂和抑郁可能不是通过单一通路的自身上下调节来实现的，而是分由不同体系主导，这些体系相互间攻守失衡导致或躁狂或抑郁；SSRI难以调和这种攻守平衡，从而导致情绪矫枉过正。进一步，ketamine类药物作为一类毒品，对普通人具有强烈的情绪亢奋作用，但是对双相抑郁却疗效温和，几乎不会产生矫枉过正的副作用。课题组据此推测，ketamine的靶点在BD病人体内存在较大程度的缺陷或失活，其直接后果是产生抗抑郁效应；在由抑郁体系主导的抑郁期，病人服用ketamine只能阻断残留靶点的活性，产生有限的抗抑郁反应，从而起到较好中和双相抑郁的作用。在这一推论下，姚骏课题组提出假说：ketamine的靶点GluN2B-NMDARs可能在病人体内存在较大程度失活，产生的抗抑郁效应可能是躁狂产生的主要原因之一。

姚骏课题组在前期工作中，发现Syt7所属的分子通路的缺陷很可能是BD发病和遗传的关键因素，Syt7敲除（KO）小鼠表现出躁狂抑扬郁交替的行为表型。在本研究中，课题组针对超过1400位BD患者和1200位健康对照进行测序研究，从病人中鉴定出5个Syt7基因突变，但是在健康对照中该基因无突变，证实了Syt7基因是BD的易感基因。进一步，在Syt7 KO小鼠中使用与ketamine具有相同机理的药物Ro25-6981进行治疗，发现Ro25-6981对野生型（WT）小鼠具有强烈的抗抑郁作用，但是对Syt7 KO鼠作用较为温和。这一结果直接证实了课题组在躁狂发生机理上的推测。

进一步，姚骏课题组以Syt7 KO小鼠神经元和BD病人iPSC分化神经元为模型，详细解析了Syt7与GluN2B-NMDAR之间的关系。课题组结合超高分辨率显微成像技术STORM和SIM、以及神经电生理技术，发现Syt7和GluN2B都位于突触的边缘活性区域（图一A），Syt7作为突触前的钙感受器所触发的神经递质释放能够特异、高效地激活突触后的位置相对的GluN2B-NMDARs（图一A）；当Syt7缺失或发生功能障碍时，这一边缘区域的递质释放遭受阻碍，连带导致突触后GluN2B产生失活，从而发生抗抑郁效应，促使躁狂情绪发生（图一B）。本研究阐明了双相躁狂发生的机理，揭示了ketamine类药物对双相抑郁具有理想疗效的原因，论证了GluN2B-NMDAR进行药物研发可能是治疗双相抑郁的较佳途径。

姚骏和许琪研究员、Fred Gage教授为本文共同通讯作者。生命学院博士后王秋文、博士生卢思瑶和刘要南为本文共同第一作者。军事医学科学院沈伟博士、中国医学科学院韦晖博士、清华大学生命学院代安邦博士、首都医科大学北京朝阳医院黄轩博士、姚骏课题组博士生陈运、付崇雷、王颖菡、以及博士后陈艳芬等为本项研究工作做出了重要贡献。姚骏研究员为教育部特聘教授。本研究获得了膜生物学国家重点实验室、科技部重点研发专项、国家自然科学基金和生命科学联合中心的经费支持。

原文链接: https://doi.org/10.1073/pnas.2016416117

图一. Syt7缺陷导致双相躁狂的发生机理