刘颖课题组揭示组蛋白去乙酰化酶调控线粒体应激反应

刘颖课题组揭示组蛋白去乙酰化酶调控线粒体应激反应

2020年9月15日，生命科学联合中心刘颖课题组和北京大学分子医学研究所李川昀课题组合作在 Nature Communications 发表了题为“Histone deacetylase HDA-1 modulates mitochondrial stress response and longevity”的研究论文，揭示了秀丽隐杆线虫和哺乳动物中组蛋白去乙酰化酶调控线粒体应激的分子机制，并且证实该机制影响机体的天然免疫能力和衰老进程。

作为细胞内最重要的细胞器之一，线粒体不仅为细胞提供能量，同时也参与许多重要的生物学过程。然而，线粒体常常受到细胞内和细胞外的胁迫刺激。线粒体未折叠蛋白反应(mitochondrial unfolded protein response, UPRmt)是细胞中保护线粒体、维持线粒体内稳态和正常功能的主要途径。该途径通过传递线粒体受损信号至细胞核，促进核编码的线粒体应激基因的高表达，从而保护和修复受损线粒体。前期研究表明，秀丽隐杆线虫中转录因子ATFS-1和DNA结合蛋白DVE-1参与了对UPRmt的激活，但UPRmt的整体调控机制还有待进一步阐明。

本研究首次发现线虫中HDA-1（哺乳动物组蛋白去乙酰化酶 HDAC 的同源蛋白）是激活线粒体未折叠蛋白反应、诱导天然免疫和延长健康寿命的关键蛋白。在线粒体胁迫应激时，HDA-1 结合并协同 DVE-1 蛋白，诱导激活UPRmt、天然免疫反应和代谢重塑相关基因的转录。进一步，通过生物信息学分析，研究发现在恒河猴和人的多种组织中，HDAC1/2与 UPRmt 基因的转录水平呈现正相关，而在哺乳动物细胞中，敲低或是用药物抑制 HDAC1/2均可以抑制 UPRmt 的活化，并影响线粒体的正常结构。综上，该研究揭示了组蛋白去乙酰化酶在多物种调控线粒体内稳态的保守机制。

北京大学分子医学研究所博士后邵丽娃和博士研究生彭琪为共同第一作者，刘颖研究员和李川昀研究员为论文的通讯作者，北京大学博士研究生董明月、高凯瑜、李玉梅和李怡参与了部分工作。该工作获得了北大－清华生命科学联合中心、国家自然科学基金委、科技部国家重点研发计划、HHMI国际研究学者项目、北京未来基因诊断高精尖创新中心、膜生物学国家重点实验室的资助。

（左图）HDA-1 调控线粒体未折叠蛋白反应 （右图）HDA-1 调控秀丽隐杆线虫寿命

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