郝沛：从SARS的前车之鉴看新冠病毒发展趋势

对抗新型冠状病毒肺炎疫情的战“疫”如火如荼。目前，各地已经相继采取史上最严防控举措，但疫情依然显得气焰嚣张。与十七年前的SARS病毒相比，2019新冠病毒（2019-nCoV）究竟有什么不同？参照SARS疫情和病毒变异情况，新冠病毒肺炎（NCP）疫情将会怎样发展？中科院上海巴斯德研究所郝沛研究员曾在2003年通过回溯性研究，确定了SARS病毒的分子流行病规律。今天，她又利用生物信息大数据，投入了新冠病毒的研究。郝沛研究员专门接受了《上海科技报》记者的独家专访。

新冠病毒哪里来的？

从全基因组水平看，新冠病毒与SARS病毒只有70%的相似性；与蝙蝠中分离的冠状病毒相似性更高一点，能达到80%。有报道显示，与新冠病毒最相似的是中菊头蝠分离到的类SARS病毒，两者全基因组的相似度能达到96%。2月7日，华南农业大学宣布在穿山甲样本里找到相似度在99%的冠状病毒。全世界的科学家们都希望尽早查明病毒的源头和中间宿主。

图为中菊头蝠

新冠病毒有可能是蝙蝠直接传播给人的吗？郝沛表示，70%-80%的相似性看上去很高，但对于溯源而言相差还是过大。冠状病毒拥有3万多个RNA核酸碱基，即使只有4%的差别，也意味着至少有1200个碱基位点是不一样的。“1200个位点的差别还是很大的。”她说，“在SARS疫情的时候，早期病人的冠状病毒与果子狸的冠状病毒只有几十个位点差异，得出果子狸将病毒传播到人群的结论相对合理科学。”数据显示，当时人体内的SARS病毒和果子狸的冠状病毒的同源性达到了99.8%。由于华南农大的冠状病毒数据还未公开，已查明的碱基序列尽管与新冠病毒有99%相似性，要得出穿山甲就是这次新冠肺炎的中间宿主的结论还为时过早。

适应性突变是病毒传播的关键

病毒为什么需要中间宿主？事实上，病毒学家早就发现不少病毒有宿主限制性，它只感染特定的动物或人类，病原的跨越物种的传播（简称跨种传播）常有发生，例如SARS病毒，H5N1，H7N9这些大家熟悉的。但如果病毒进入中间宿主的体内，病毒会发生适应性的变异，也可以通过跟中间宿主的其它病毒基因重新组合，产生变异。病毒这种基因上的改变，可能让病毒拿到了进入人体细胞大门的“钥匙”。如果此时，人与中间宿主动物有过亲密接触，就会感染病毒。这种跨越物种界限的病毒传播，由于人体没有免疫力，往往会造成十分严重的疾病与流行。

郝沛在2003年SARS研究小组中承担了基因数据分析的工作。“我们拿到了从2002年年底到2003年5月的部分SARS病毒基因组信息，更重要的是，我们也获得了相关的临床流性疾病的调查信息。”她说，有了这两方面的信息，使得我们能对病毒和疫情传播进行真正的回溯性分析。我们发现，SARS病毒在疫情早期传染力很弱，但致病力很强。到了晚期却表现出强传染力、弱致病力。这说明，SARS病毒从中间宿主动物进入人体之后，也迅速发生适应性突变。

针对冠状病毒突刺蛋白（S-蛋白）的基因变化的研究显示，其人体细胞受体结合部位有两个关键氨基酸发生的适应性变化，导致了SARS病毒的大规模流行。如果将疫情期间分离到的SARS病毒这两个关键氨基酸突变成果子狸上病毒型的氨基酸，其与人体受体的结合力下降1000倍。“可见，这两个突变对跨种传播起到了非常重要的作用”。

SARS之后的更多研究显示，SARS病毒可能起源于蝙蝠，经过果子狸，再传递给人。新冠病毒很可能重走了SARS病毒的这条老路，只不过中间宿主还有待追查。我记得1月中下旬，疾控人员在华南海鲜市场发现不少新冠病毒的痕迹，可惜这部分数据还未公布。而这些信息恰好是追踪新冠病毒起源和中间宿主的关键。

病毒基因突变逐渐放缓

跨种感染刚发生时，RNA病毒的基因突变是很剧烈和迅速的。SARS的研究显示，病毒刚进入人体时，会通过较快的突变来适应新环境。而到了疫情晚期，病毒已经适应了人群宿主环境，其突变率随之下降。

“对病毒而言，基因组上很容易发生片段丢失。它们在复制过程中会不断精简自己，保证自己能够更高效地进行‘繁殖’。”郝沛说，SARS病毒在疫情发展过程中，首先是其尾部基因序列里有29个碱基的丢失，后来又发生了52个碱基的丢失。到了疫情晚期，已经积累了400多个碱基的丢失。

SARS病毒发生的变化，新冠病毒也可能会重演一遍。郝沛下一步的工作重点是监控病毒基因的变化，并研究这些变化会导致病毒发生哪些改变，是否影响到病毒感染、传播和致病力。她说：“目前公布的新冠病毒基因组数据还只是1月份病人的数据。我们还要继续关注1月份之后的数据。而一些基因的关键突变，可能对此后的治疗和诊断方案有借鉴意义。”