解密抗病毒药：潜伏与反潜伏的终极“间谍战”

发表日期：2020-02-08 11:04PM 阅览次数：

当前，新冠肺炎疫情仍在国内肆虐，且目前还没有确认有效的特异性抗病毒药，一些人便产生了新冠肺炎“无药可治”的担忧。真的如此吗？

特效药的“性价比”问题

在目前已知的300多种人类病毒中，仅有极少数几种病毒（如艾滋病毒等）开发出了特异性的抗病毒药物。大部分病毒感染在多数时候只要做好对症治疗，通过自身免疫力就能自愈。对于那些逃出体外的病毒，只要做好隔离，它们也会自动走向“断子绝孙”。

这套基于现代医学对症治疗、人体自身免疫抵抗和公共卫生防控隔离的“抗毒三合拳”相当厉害，无论是2003年的SARS病毒、2012年的MERS病毒，还是2019年的寨卡病毒，最终都败在了这套铁拳之下。

自疫情发生以来，国家卫健委先后发布了五版《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》，就是在对症治疗的基础上，联合运用非特异性抗病毒药、抗感染药物、中成药及抗炎药物，最大限度发挥“抗毒三合拳”威力，截至2月6日，已成功治愈1200余名轻重症患者。

很多人对病毒的恐慌还来自另一个认知误区——既然多数病毒都没特效药，说明病毒神通广大，人类不知药在何方。

在这方面，病毒其实是自然界最简单的物种。一个口罩就可以挡住大部分呼吸道病毒的传播，一点消毒剂就能让体外病毒失去活性。既然如此，为什么很多病毒都没有特异性的抗病毒药呢？

这其实是个“性价比”的问题——那些对危害不大，或感染后很快自愈的病毒，针对它们开发特效药没有太大的临床价值。那些致死性强、爆发猛烈的新型病毒疫情，在人类“抗毒三合拳”的严防死堵下，一般不会持续很久，等药物开发出来时，常常已时过境迁，新药“无用武之地”。

而且，在对病毒的战斗中，人类已找到了比药物更好的终极武器——疫苗。

从19世纪发现天花疫苗开始，人类已经形成了与病毒作战的成熟思路：一方面寻找高免疫活性、低毒性的病毒蛋白片段制备疫苗，激发人体特异性的抵抗力；另一方面针对危害性大的病毒，开发特效药。

一场生物“无间道”

当前，新冠病毒之所以还没有特异性药物，也不是由于病毒本身“天下无敌”，而是药物开发有其固有周期，但本次疫情发生太快了。事实上，在疫情发生后的一个月内，科研人员就已经发现了多种潜在的候选药物。虽然结果还需要进一步临床验证，但这可能已经是人类历史上对新发病毒药物研制的最快速度了。

不过，鉴于目前还缺乏这些药物针对新冠病毒的研究数据，不妨让我们基于已有知识，展望一下这场药物和病毒的战争将如何开打吧。

对于病毒而言，生存是其唯一诉求，拼尽全力增殖也是它们维系物种生存的方式。但是，由于没有细胞结构，病毒缺乏增殖所需的外部环境（稳定的理化条件、充裕的原料来源和持续的能量供给），所以它们必须“借壳生蛋”，潜伏进入人体细胞，上演一场“混进—利用—逃离”的生物无间道。

首先，病毒用一个“身份ID卡”（病毒表面的某个蛋白）和人体细胞上对应的“门禁系统”（细胞表面某个受体蛋白）对上暗号，骗开大门，混进细胞。

进入细胞后，病毒会尽快释放自我（把遗传物质和蛋白质外壳分开，专业术语叫脱壳），借助“外挂”（如转录酶、逆转录酶、蛋白酶、整合酶等）把自己和细胞的遗传物质融为一体（专业术语叫整合），并操纵细胞里各种机器玩命生产自己。

最后，病毒还要带着它的大波子孙坐上逃生“高铁”（一般是细胞对外分泌的囊泡），逃出上家，寻找下家。

这条路谍影重重，步步惊心。一方面，人体强大的免疫系统会随时看穿它们的真面目，产生抗体“追杀”；另一方面，人类发明的抗病毒药也会发起一轮轮的“锄奸”行动。

例如，此次进入抗新冠病毒肺炎指南的洛匹那韦和利托那韦，以及被寄予厚望的瑞得西韦，就像三个认真负责的“管理员”，看到病毒那些奇怪的外挂（蛋白酶、RNA聚合酶），就冲上去搞拆迁，期待它们这次能把新冠病毒也拆得面目全非。

“好心办坏事”的免疫系统

作为这次较量的另一方，病毒也不会束手待毙。为躲避人体的免疫系统和抗病毒药物，它们选择了两个简单有效的反扑策略，一是易容，二是蛰伏。

病毒的易容就是变异，这种伪装手段可以使免疫系统无法识别自己，从而骗过免疫，躲避药物；蛰伏更是一种长线的策略，在宿主体内默默休眠，等到免疫系统人困马乏、警惕性弱时，东山再起。

流感病毒就是这两大间谍策略的集大成者，通过易容，它们打败了最早的药物前辈——金刚烷胺，使疫苗不得不升级换代；通过蛰伏，它们历经千年而不老，时不时出来肆虐一下，不经意间成为历史上杀人最多的杀手之一。

因此，除了特异性的抗病毒药物外，增强机体免疫功能的一些非特异性药，如干扰素和中成药（连花清瘟胶囊等）等，也在抗病毒治疗中有着极为重要的作用。

不过，免疫系统太过“强大”，有时也不是一件好事。

公平地说，杀人不是病毒的初心，宿主的死亡对体内的病毒也是灭顶之灾。病毒潜伏的终极模式是在宿主不死的前体下，感染尽量多的细胞，增殖尽量多的数目。但是，由于它们无孔不入的潜伏，给免疫系统的精准杀伤带来了极大困难，甚至会产生“杀敌一千，自损八百”的不良后果。

比如在非典疫情中，SARS病毒导致死亡的一个直接原因，恰恰是免疫系统猛烈攻击受病毒感染的肺部细胞，导致肺泡细胞大量死亡，从而破坏了人体的呼吸功能。这也是在对重症新冠肺炎患者的治疗中，还要考虑适当下调患者的免疫反应的原因。

抗病毒药物的目的在于抑制病毒在宿主体内的潜伏和扩增，并减少由此带来的机体损伤，这场药物和病毒之间的间谍战，永远不会结束。在新冠肺炎疫情面前，医务工作者和科学家们从来没有向病毒妥协过。伴随着相关新药临床试验的开展，以及一系列潜在药物被筛选出来，我们丝毫没有必要恐慌，更没有理由失去信心。

毕竟春天从未走远，更不会有什么过不去的冬天。

（作者分别系华中科技大学同济医学院基础医学院药理学系副教授、教授）