首次揭示RNA的m6A修饰调控染色质状态和转录活性的重要机制

1月17日，同济大学生命科学与技术学院、附属东方医院高亚威教授联合美国芝加哥大学教授何川、中科院北京基因组研究所研究员韩大力合作完成的研究成果——《染色体相关RNA上的m6A 修饰参与染色质状态与转录活性的调控》在线发表于国际顶尖学术期刊《科学》。该研究首次揭示了RNA的m6A修饰调控染色质状态和转录活性的重要机制，刷新了对m6A功能的认识。

对于生命体来说，细胞是最小的功能单位，而在细胞中，DNA是遗传物质，它与自身缠绕的组蛋白共同形成染色质。DNA可以转录生成RNA，RNA随后被运输到细胞核外后，通过翻译作用可以形成不同的蛋白质。细胞就像是一个大的生产工厂，DNA和染色质就是工厂里面的核心生产线，不同生产线是不同的基因，可以生产出不同的模具。这些模具被运输出生产线所在的厂房后，通过翻译过程生产出不同的产品。但是同一个体的不同细胞产生的蛋白从种类到数量都有很大的不同，这就来源于染色质上表观修饰（包括DNA本身和DNA上结合组蛋白）以及RNA的表观修饰造成的影响，相当于分别对应生产线的控制和模具翻译成产品过程的控制。其中N6甲基腺嘌呤（m6A）是真核生物mRNA上常见的修饰类型，近年来，m6A被证明在胚胎发育、配子发生、免疫系统、以及各种肿瘤发生等过程中发挥了重要作用。但是，这两个表观调控系统之间是否存在直接的相互影响，一直尚无确切的结论。

为解答这一问题，研究人员首先利用m6A“书写”蛋白METTL3缺陷的小鼠胚胎干细胞，分离了处于胞质、核质和染色质上三个空间内的RNA。结果发现，这个蛋白显著影响了染色质上的RNA，尤其是位于基因调控区域以及重复序列区域转录出的RNA（后文简称为carRNA）上获得m6A修饰。有趣的是，研究者发现这些carRNA上的m6A修饰可以进一步被修饰识别蛋白YTHDC1识别。而这个YTHDC1蛋白就如同生产线上的质检员，一旦发现生产线上的carRNA被METTL3加上了m6A修饰，就会把这条RNA拿去降解掉。

更有意思的是，研究人员发现，这种依赖于m6A的carRNA降解机制对于细胞来说非常重要。在METTL3或YTHDC1敲除后的细胞系中，carRNA出现累积后会直接影响相关区域，以及下游基因的转录活性，从而引起基因组水平的转录活性增加、染色质开放程度增加。这就意味着这种生产线上的质检和清除机制，可以有效控制生产线上的生产速度，降低因为开发程度增加引起的各种不稳定损伤。

专家表示，这项研究不仅实现了对于染色质相关RNA的m6A修饰调控机制的探讨，更首次揭示了RNA的m6A修饰调控染色质状态和转录活性的重要机制。这对于研究和理解生物体复杂的表观调控网络，提供了新的思路与研究视角，具有很强的理论先导性和示范性。这一发现也为发育和疾病的调控和靶点开发提供了重要的理论依据。

芝加哥大学何川教授团队的刘君博士和豆晓阳博士以及中国科学院北京基因组研究所博士生陈传远为该论文的共同第一作者，何川教授、韩大力研究员与高亚威教授为论文的共同通讯作者。同济大学生命科学与技术学院博士生陈川通过同济大学资助的交叉学科短期国际交流项目，参与了本项目的多项工作。

相关论文信息：https://doi.org/10.1126/science.aay6018