科学家发现由基因组不稳定引起的炎症易导致雌性胚胎死亡

近日，康奈尔大学医学院等科研人员在Nature上以报道形式发表了题为“Female-biased embryonic death from inflammation induced by genomic instability”的文章，发现在小鼠中，DNA错误复制会使基因组不稳定，并引发胎盘炎症，更易导致雌性胚胎死亡。
基因组不稳定性可以触发各种细胞反应，包括检查点活化、衰老和炎症。虽然在细胞培养和癌症病例中，针对基因组不稳定性已经进行了广泛研究，但它对胚胎发育的影响却知之甚少。微小染色体维持复合体是由MCM2至MCM7等6个蛋白形成的异六聚体，在DNA复制中具有解旋酶活性。研究人员发现，该复合体上的突变会导致基因组不稳定，使小鼠雌性胚胎明显比雄性胚胎更容易受到致死性的影响。
该性别偏好性致死现象不是由X与Y染色体大小、X染色体失活缺陷或差异复制引起，而是由于雌性胚胎无法产生睾酮导致，而外源性或内源性睾酮保护胚胎的能力与其抗炎的特性有关。FANCM胚胎突变体与MCM胚胎突变体类似，二者的基因组不稳定性水平（以具有微核的细胞数量来衡量）都相对较高。布洛芬是一种非甾体类抗炎药，可使Mcm和Fancm基因突变的雌性胚胎避免死亡。此外，缺乏抗炎因子IL10的受体对Mcm4Chaos3解旋酶突变体具有致死作用。
该研究表明，在胚胎发育过程中，因DNA复制相关损伤诱导的炎症，对雌性胚胎具有偏好性致死作用；而雄性胚胎受高水平内在睾酮的保护，可以避免胚胎死亡。该研究阐明了基因组不稳定诱发炎症的机制，为相关肿瘤的免疫治疗提供潜在的新靶点。（摘译自Nature, Published: 20 February 2019）
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