Nature破解几十年谜题：移动中的基因

哥伦比亚大学科学家利用基因组工具，发现了一种巧妙的神经元机制，这种机制是大脑辨别不同气味的基础。

人类的鼻子可以区分一万亿种不同的气味，这是一项非凡的能力，科学家们预测这需要1000万个专门的神经细胞（神经元），以及400多个特殊的基因家族。但是这些基因和神经元如何协同工作，每个神经元如何能精确选择激活数百个特殊基因中的一个，才能鉴别特定的气味呢？这是一个长期以来令科学家们困惑不解的问题。

哥伦比亚大学的一项小鼠研究发现了其中惊人的奥秘：基因组可以通过三维空间重新排列，协调每个神经元中这些基因的调控，从而产生生物多样性，检测到这许许多多种的气味。

这一研究成果公布在1月9日的Nature杂志上。

文章通讯作者，哥伦比亚大学首席研究员Stavros Lomvardas博士说，“通过今天的研究，我们发现了一种基因组机制——有限数量的基因可以帮助区分几乎无限数量的气味。”

嗅觉受体神经元，帮我们识别气味，检测气味浓度，判断气味是否有毒。尽管每个神经元都包含有400个专门的嗅觉受体基因，但每个神经元中只有一个基因是活跃。而且更加令人困惑的是：活跃的基因随机选择，与神经元之间的差别并不相同。

这种不寻常的基因活性模式被称为“one gene per neuron”规则，这是许多科学家的研究重点，其中也包括Lomvardas博士。

“在小鼠体内，嗅觉受体基因散布在基因组中的约60个不同的位置上，而是是在相距很远的不同染色体上，”文章一作，Kevin Monahan博士说。小鼠大约有1,000个嗅觉受体基因，是人类的两倍还要多，因此嗅觉可能更加灵敏。

传统观点认为，位于不同染色体上的基因很少会彼此相互作用。而在这篇文章中，Lomvardas博士等人通过原位Hi-C这种新基因组测序技术，发现染色体的相互作用比预期的要频繁得多。

“原位Hi-C是革命性的研究技术，因为它能帮助我们绘制活细胞内的整个3D基因组图谱，”另外一位文章一作，Adan Horta博士说。

研究人员发现位于不同染色体上的嗅觉受体基因簇在选择嗅觉受体基因之前会向每个染色体物理性移动。当这些基因碰到一起后不久，另一种称为增强子的遗传元件就会聚集到一个单独的3D室中。

“以前我们发现了一组位于各种嗅觉受体基因附近的增强子，我们将其命名为Greek Islands，”Horta博士说，“这项工作表明，这些增强子创造了活性热点，调节‘选择性’的嗅觉受体基因。”

这一团队还发现蛋白质Ldb1在这一过程中起着关键作用。它将Greek Islands连在一起，允许其打开特定的嗅觉受体基因。

“这些基因簇赋予了嗅觉系统多种方式作出反应的能力，”Monahan博士说，“这种灵活性有助于解释我们如何轻松地学习和记住新的气味。”

虽然这一研究成果是与嗅觉有关的，但也有助于研究染色体间相互作用发挥作用的其他生物学领域。

“染色体之间的相互作用可能是导致癌症的基因组变化，或者称为基因组易位（genomic translocations）的罪魁祸首，”Lomvardas博士说，“我们在嗅觉受体神经元中看到的三维变化是否会影响其他细胞的活动？这是一个我们希望进一步探索的开放性问题。”

参考资料：

Lhx2/Ldb1-dependent multi-chromosomal compartments regulate singular olfactory receptor transcription

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